Disolución de Fármacos PDF

un am FACULTADDEQUIMICA DISOLUCIÓN DE FÁRMACOS Dra. Helgi Jung [email protected] OBJETIVOS n Reconocer la diferencia entre solubilidad y disolución n Describir la importancia de la disolución en el área farmacéutica n Describir...

un am FACULTADDEQUIMICA DISOLUCIÓN DE FÁRMACOS Dra. Helgi Jung [email protected] OBJETIVOS n Reconocer la diferencia entre solubilidad y disolución n Describir la importancia de la disolución en el área farmacéutica n Describir los factores fisicoquímicos que influyen en la solubilidad y en la velocidad de disolución n Conocer los criterios para clasificar un fármaco como de alta solubilidad OBJETIVOS (continuación) n Conocer la diferencia entre prueba de disolución y perfil de disolución n Reconocer los factores que influyen en la prueba de disolución n Conocer los aparatos que se utilizan en los estudios de disolución n Aplicar el cálculo de factor de similitud para la comparación de perfiles de disolución  Procesos de transporte n Difusión ü Transporte de masa debido a un gradiente de concentración ü Convección ü Transporte de un fluido basado en un gradiente de presión Solubilidad vs Disolución n Solubilidad ✓ Máxima cantidad de soluto disuelto en una cantidad (volumen) de solvente, bajo condiciones estándar de temperatura, presión y pH (mg/mL, mg/g) § Método recomendado para la determinación de la solubilidad ✓ Estudio de solubilidad termodinámica  Solubilidad termodinámica Solubilidad constante Ø Colocar el medio Ø Añadir fármaco hasta la saturación Ø Agitar por varios días (normalmente 24 – 72 horas) Ø Tomar muestra, filtrar, determinar la concentración pKa 4.5 Solubilidad de ibuprofeno a diferentes valores de pH Solubilidad de ibuprofeno 4 3,5 3 Solubilidad (mg/mL) 2,5 2 1,5 1 0,5 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 pH Solubilidad vs pH. Pka: 1.68, 6.12 Estudios de solubilidad ¿para que? n Para conocer comportamiento del fármaco en los diferentes valores de pH del tracto gastrointestinal n Para seleccionar el mejor medio para llevar a cabo los estudios de disolución n Para clasificar a los fármacos de acuerdo al sistema de clasificación biofarmacéutica Sistema de clasificación biofarmacéutica Clase I Clase II Alta solubilidad Baja solubilidad Alta permeabilidad Alta permeabilidad Clase III Clase IV Alta solubilidad Baja solubilidad Baja permeabilidad Baja permeabilidad  Sistema de clasificación biofarmacéutica Alta solubilidad Dosis más alta del medicamento, soluble 250 ml o menos de soluciones acuosas de pH 1 - 6.8 (7.4) (37 °C) Se emplea el valor Do Do = Dosis/ (250 ml)/Cs. Do = D/250 ml*Cs Cs = solubilidad Si un compuesto es muy soluble, tendrá un número de dosis (Do) menor o igual a 1: alta solubilidad Si Do >1 será un fármaco de baja solubilidad Ejemplo: si el producto se encuentra en el mercado en dosis de 250, 500 y 750 mg., alta solubilidad se referiría que la dosis de 750 mg se disuelva en los 250 mL en todo el rango de pH Ejemplo De los valores de Do de ibuprofeno a pH 1.2, 5.0 y 6.8 e indique si se clasifica como de alta o baja solubilidad a pH 6.8 (Do mayor a 1, baja solubilidad, Do menor a 1, alta solubilidad ) Valores de solubilidad (mg/mL) pH Ibuprofeno Do Dosis: 600 mg Solubilidad (Cs) 1.2 0.14 11.42 Do = 4 D/(250*Cs) 0.09 17.77 Ejemplo Do a 5 pH 6.8 5.71 Do = 600 mg / 0.28 (0.31 mg/mL* 250 mL)= 7.74 6.8 0.31 5.16 7.4 1.63 0.98 8.0 3.51 0.45 DISOLUCIÓN n Es el proceso por medio del cual una sustancia sólida (soluto), se dispersa en el disolvente en una unidad de tiempo, para dar una solución (dispersión molecular homogénea)  Solubilidad vs disolución Solubilidad Disolución Máxima cantidad de soluto Cantidad de substancia disuelto en una cantidad de sólida que se disuelve por solvente, bajo condiciones unidad de tiempo bajo estándar de temperatura, condiciones estándar de presión y pH temperatura, pH, composición de solvente Es un proceso estático Es un proceso dinámico Estudios de disolución ¿para qué? n Para cumplir con la especificación que marca la Farmacopea n Demostrar que la liberación del fármaco de la forma farmacéutica es cercana al 100% n Demostrar que la velocidad de liberación es consistente de lote a lote  Ejemplo. Perfiles de disolución de productos conteniendo ibuprofeno en presentación cápsulas de gelatina blanda % disuleto 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Tiempo (minutos)  Estudios de disolución. Importancia in vivo DESINTEGRACIÓN PARTÍCULAS DEAGREGACIÓN TABLETA O Y PARTÍCULAS FINAS CÁPSULA AGREGADOS DISOLUCIÓN FÁRMACO EN SOLUCIÓN ABSORCIÓN FÁRMACO EN SANGRE, FLUIDOS Y OTROS TEJIDOS Teoría de la velocidad de disolución. Ecuación de Noyes – Whitney (1897) n Artículo: Sobre la velocidad de disolución de sustancias sólidas n Describe la velocidad de disolución de partícula esféricas asumiendo que la disolución está determinada por la velocidad de difusión VELOCIDAD DE DISOLUCIÓN ECUACIÓN DE NOYES WHITNEY (1897) n En el proceso de disolución de un fármaco, primeramente se forma una solución saturada alrededor de la partícula, conocido como capa estacionaria n El fármaco que se encuentra en la capa estacionaria se difunde al medio de disolución de una región de alta concentración a una región de baja concentración Capa de Difusión Sólido Capa estacionaria Cs h – grosor de la capa estacionaria C h Distancia de la superficie  Ecuación de Noyes-Whitney /Nernst Brunner dC = DS (Cs - C) dt h dC/dt = velocidad de disolución D= coeficiente de difusión (cm2/seg) h = grosor de la capa de difusión S= área superficial efectiva del fármaco expuesto al medio de disolución (cm2) Cs= concentración en solución (solubilidad del soluto) (g/cm3) C=concentración del fármaco en el medio a tiempo t (g/cm3) Ecuación de Noyes Whitney/Nernst Brunner dM = DS (Cs - C) dt h Factores que pueden afectar la velocidad de disolución: Cs, S, h, D Viendo la ecuación ¿Qué sucederá si se incrementa el área superficial S?  Factores que influyen la velocidad de disolución: Coeficiente de difusión- D dM = DS (Cs - C) dt h n D depende del tamaño de la molécula del fármaco y de la viscosidad del medio de disolución n Incremento en la viscosidad disminuirá el coeficiente de difusión y la velocidad de disolución n Utilizado para dar un efecto de liberación sostenida al incluir sacarosa o acacia en tabletas Factores que influyen en la velocidad de disolución Coeficiente de difusión- D y viscosidad n D = kT 6πηr n η= viscosidad n r = radio n También h disminuye Factores que influeyen en la velocidad de disolució Grosor de la capa de difusión- h Ø Por agitación del medio (no control, en vivo) Ø Disminución de h cuando el fármaco se disuelve en un medio reactivo n Para un fármaco débilmente básico, el fármaco reaccionará con los H+, que se difunden y ello reducirá el grosor de la capa estacionaria Condiciones sink Condición dM DS sink. Valor C = (Cs - C) pequeña dt h n Para la prueba de disolución, es muy importante mantener una concentración C muy baja con respecto a la concentración de saturación (solubilidad) Cs. Ello se puede describir con el término condiciones sink Condiciones sink Condición sink: La habilidad del medio de disolución para disolver al menos 3 veces la cantidad de fármaco que se encuentra en la forma farmacéutica Así: Cs – C C debe ser al menos 3 veces menor a Cs (Farmacopea) y para nosotros C debe ser al menos 10 veces menor a Cs Agencias regulatorias y algunos artículos Disolución. Condiciones sink. ¿Para qué? dM DS = (Cs - C) Factores que influyen: dt h a) La dosis del fármaco b) Volumen del medio de Cuando está en disolución Condiciones sink, C (C = D/V) es despreciable y: c) Solubilidad (Cs) dM DS = Cs dt h  Condiciones sink. Ejemplo La dosis de un fármaco en la tableta es de 200 mg El volumen de medio de pH 6.8 será de 1000 mL De la literatura se sabe que la solubilidad (Cs) a ese pH es de 1 mg/mL ¿Estaría en condiciones sink? Respuesta Si todo el fármaco se disolviera en el medio: C = 200 mg/1000 mL = 0.2 mg/mL Cs = 1 mg/mL (Cs – C) (1.0 mg/mL - 0.2 mg/mL) ¿Está en condiciones sink? Dado que Cs es 5 veces mayor que C. (requisito: Cs al menos 3 veces mayor) Está en condiciones sink  Factores que influyen en la disolución. Concentración del fármaco disuelto en el medio de disolución Parámetro Afectado por Comentarios C Volumen del Volumen pequeño, C se Concentración medio aproxima a Cs del soluto en Volumen grande C puede el momento t ser despreciable dM DS = (Cs - C) dt h  Factores que influyen en la velocidad de disolución. Solubilidad del fármaco Parámetro Afectado por Comentarios Cs: Temperatura Si es exotérmica, disminuye la solubilidad Solubilidad al aumentar la temperatura del sólido en el medio de Medio de Ácidos se disolverán en medio básico y disolución disolución viceversa Estructura Sales, pueden ser más o menos solubles molecular que el fármaco Forma cristalina Polimorfismo, solvatos Otros Agentes solubilizantes y formación de complejos dM = DS (Cs - C) dt h I. Propiedades fisicoquímicas que influyen en la disolución A. Estado sólido. Polimorfismo o amorfismo B. Grado de hidratación C. Tamaño de partícula D. Estado químico (ácido, base o sal) Estructura cristalina Clasificación del estado sólido Substancia sólida Estructura Hábito cristalino interna (ordenamiento (apariencia molecular) externa) Amorfo Cristalino (desordenado) (ordenado) Forma cristalina Hidratos/Solvatos Polimorfos A. Estado sólido. Forma amorfa n La forma amorfa no tiene una estructura cristalina interna y por ende una mayor solubilidad acuosa que la forma cristalina n La forma amorfa de novobiocina es 10 veces más soluble que la forma cristalina  A. Estado sólido. Forma cristalina Polimorfismo: Cuando una substancia se encuentra en más de una forma cristalina. nLos polimorfos estables tienen menor energía de estado, punto de fusión mayor y menor solubilidad acuosa. nPolimorfos metaestables tienen mayor energía de estado, menor punto de fusión y mayor solubilidad acuosa. n La disolución de las diferentes formas sólidas será: amorfa > metastable > estable Estado sólido. Polimorfismo n Polimorfismo de sulfametoxidina  Ritonavir o Descubierto en 1992. Cristalización como Forma I o A esa fecha no se detectaron otro tipo de formas cristalinas. o Sale al mercado en 1996. Formulado como cápsulas (240 lotes fueron comercializados) o En 1998, algunos lotes de cápsulas no cumplieron con la prueba de disolución o Investigación mostró una nueva forma cristalina, la cual precipitó en la formulación o Forma denominada II, es menos soluble que la I y termodinámicamente más estable. o La baja solubilidad, dio lugar a una disminución en solubilidad y biodisponibilidad de formulaciones. The Ritonavir Story Ritonavir Ritonavir. Solubilidad de Polimorfos Propiedades fisicoquímicas que influyen en la disolución B. Hidratos y solvatos nLa forma anhidra es más soluble que la forma hidratada Diferencias en disolución. Ampicilina anhidra e hidratada  Propiedades fisicoquímicas que influyen en la disolución C. Área superficial y tamaño de partícula ¡ A menor tamaño de partícula mayor área superficial y mayor disolución (fármacos poco solubles) Tamaño de partícula y disolución de indometacina Disolución y tamaño de partícula de fenacetina Propiedades fisicoquímicas que influyen en la disolución D. Estado químico (ácido, base o sal) n Sales sódicas o potásicas se disuelven mas rápidamente que el ácido libre n Sales de aluminio de ácidos débiles y sales de pamoato de bases débiles presentan una disolución más baja EFECTO DEL ESTADO QUÍMICO EN LA VELOCIDAD DE DISOLUCIÓN Sales y solubilidad Diferentes sales tendrán diferentes solubilidades en el equilibrio Solubilidad aparente en agua a 25 C de las formas de sales de a-(2- piperidil)-3,6-bis(trifluorometil)-9-fenantreno ( para tratamiento de malaria) Forma de la sal Solubilidad aparente (g/L) Base libre 0.007~0.008 Clorhidrato 0.012-0.015 D,L-lactato 1.8~1.9 2-Hidroxietan-1-sulfonato 0.62 Metansulfonato 0.3 Sulfato 0.020 Ejemplo. Atorvastatina cálcica Solubilidad de atorvastatina en agua. 0.00063 mg/mL Solubilidad de la sal cálcica en agua: 0.01031 mg/mL Mercado: Malato de sunitinib  Sales farmacéuticas comunes Anionicas Ácidos inorgánicos Clorhidrato, sulfato, nitrato, fosfonato Acidos sulfónicos Mesilato, besilato, tosilato, napsilato, besilato Acidos carboxílicos Acetato, propionato, maleao, benzoato, salicilato, fumarato Aminoácidos Glutamato, aspartato, Hidroxiácidos Citrato, lactato, succinato, tartrato, glicolato Ácidos grasos Hexanoato, octanoato, oleato, estearato Sales insolubles para ácidos Pamoato, resinato Catiónicas Metálicos Sodio, potasio, calcio, magnesio, zinc Aminas orgánicas Trietilamina, etanilamina, trietanolamina Aminoácidos Arginina, lisina histidina Sales insolubles para bases Procaina, benzatina Consideraciones n Un fármaco básico será más soluble en un medio ácido, formando una sal soluble n Un fármaco ácido será mas soluble en un medio básico (intestino) formando una sal soluble en un pH más alcalino n Solubilidad puede mejorarse añadiendo un excipiente ácido o básico DISOLUCIÓN DE SUSPENSIONES n Afectada por la viscosidad. A viscosidades mas altas, la velocidad de disolución se verá disminuida EJERCICIOS 1) ¿Cual de las siguientes presentaciones se disolverá mejor? a) Novobiocina cristalina o amorfa b) Fenitoína o fenitoína sódica c) Ácido acetil salicílico o salicilato de aluminio d) Griseofulvina micronizada o griseofulvina polvo e) Penicilina Sódica o Bencilpenicilina benzatínica EJERCICIOS 2. La loperamida es un fármaco básico con pKa de 8.6. ¿Será más soluble en medio ácido o medio básico? 3. En un estudio de disolución, el volumen de medio fue de 1000 mL. Si la dosis del fármaco es de 50 mg y la Solubilidad es 0.5 mg/mL ¿Está en condiciones sink? ESTUDIOS DE DISOLUCIÓN OBJETIVOS (continuación) n Conocer la diferencia entre prueba de disolución y perfil de disolución n Reconocer los factores que influyen en la prueba de disolución n Conocer los aparatos que se utilizan en los estudios de disolución n Aplicar el cálculo de factor de similitud para la comparación de perfiles de disolución  Disolución Recordando: Cantidad de substancia sólida que se disuelve por unidad de tiempo bajo condiciones estándar de temperatura, pH y composición de solvente n Solubilidad es el punto final Pruebas actuales n Disolución intrínseca n Disolución aparente ü Prueba de disolución ü Perfil de disolución ESTUDIOS DE DISOLUCIÓN DISOLUCIÓN INTRÍNSECA: Se evalúa la disolución del fármaco puro manteniendo la superficie constante  Disolución Intrínseca Disolución del fármaco puro en condiciones de superficie constante Prensa hidráulica Disolución intrínseca  Cálculo de constante de disolución intrínseca n Bajo condiciones sink y asumiendo una cinética de orden cero : dM = kot dt y kint = ko S ko es un valor constante bajo ciertas condiciones experimentales ko valor útil en desarrollo de fármacos Disolución intrínseca. Representación gráfica Disolución intrínseca 8 cantidad disuelta (mg) 7 6 5 4 m = ko 3 kint = ko/S 2 1 0 0 20 40 60 80 tiempo (min) kint= constante de disolución intrínseca  Disolución intrínseca Interpretación n kint < 0.1 mg/min/cm2 : Absorción limitada por la disolución n kint > 1.0 mg/min/cm2 : Absorción no estará limitada por la disolución n kint > 0.1 < 1.0 Requiere más información para establecerlo respecto al tiempo y se realiza una regresión lineal, la velocidad de disolución en unidades de masa / segundo es representada por la pendiente de la ecuación lineal, Ejemplo. Disolución intríseca de diferentes ver figura 3. La VDI se obtiene dividiendo este valor por la superficie de área del materias comprimido primas preparado deencloranfenicol y es reportado unidades de masa cm -2sec-1. Figura 3. Ejemplo de curvas de disolución intrínseca, para cloranfenicol DISOLUCIÓN APARENTE Estudio de formas farmacéuticas sólidas o semisólidas n Indicador confiable y seguro para determinar o evaluar la posible interferencia de los excipientes, el método de fabricación sobre la liberación y disolución del principio activo de la forma farmacéutica Disolución aparente Prueba de disolución vs perfil de disolución Prueba de disolución. Muestra a un solo tiempo (prueba Farmacopéica) Control de calidad Perfil de disolución Muestreo a diferentes tiempos  ncia y Interpretacion. La mancha principal obtenida en el croma- mna no tograma con la preparacion de la muestra, corresponde en colen FEUM. Ácido tamaiio, color y RF a laascórbico. Tabletas. mancha obtenida en el cromatograma mayor Prueba de disolución con la preparacion de referencia. acion, DISOLUCION. MGA 0291, Aparato 2. Q = 75.0 %. guales Medio de disolucion. Agua. racion Procedimiento. Colocar cada tableta en el aparato, utilizar ramas 900 mL de agua como medio de disolucion, accionarlo a canti- 50 rpm durante 45 min, filtrar inmediatamente una porcion uiente de esta solucion y proseguir como se indica en la Valora- cion, calcular el porcentaje de C6H s06 disuelto, hacer los ajustes necesarios. UNIFORMIDAD DE DOSIS. MGA 0299. Cumple los requisitos.  principal obtenida en el cromatograma con la preparaci6n de la muestra corresponde en tamafio, color y RF a la mancha e la obtenida en el eromatograma en la preparaci6n de referenda. Prueba de disolución. UNIFORMIDAD DE DOSIS. MGA 0299. Cumple los re- de las Ejemplo captopril quisitos. DISOLUCION. MGA 0291, Aparato 1. Q 80 %. Preparacion de referencia. Preparar una soluci6n de la SRef-FEUM de captopriI, en soluci6n de acido c1orhidrico 0.1 N que contenga 10 de captopril. Procedimiento. Colocar cada tableta en el aparato con UM 900 mL de soluci6n de acido c1orhidrico 0.1 N como medio ar a de disoluci6n, acdonarlo a 50 rpm durante 20 min, in media- con tamente filtrar una porcion del medio de disolud6n y pasar una alicuota del filtrado equivalente a 278 flg a un matraz ble- volumetrico de 25 mL, llevar al aforo con solucion de acido ino, c1orhidrico 0.1 N y mezclar. Obtener la absorbancia de Ia de preparacion de la muestra y de la preparacion de referencia (MGA 0361), a la longitud de onda de maxima absorbancia cion de 212 nm, utilizar celdas de I em y soluci6n de acido c1or- o a hidrico 0.1 N como blanco de ajuste. Caleular el porcentaje con de captopril disuelto por medio de la siguiente f6rmula: de 100 CD Aref la M con Donde: C Cantidad por mililitro de captopril en la preparaci6n de referencia. Perfil de disolución Muestreo a diferentes tiempos. Aplicaciones: A) PRUEBA FISICOQUÍMICA DE CONTROL DE CALIDAD (Si la materia prima o el proceso de producción están fuera de control) B) DURANTE EL DESARROLLO DEL PRODUCTO. Para evaluar la posible interferencia de los excipientes o el método de fabricación sobre la liberación del principio activo C) COMO INDICADOR DE LA BIODISPONIBILIDAD. Para exentar las dosis más bajas de un producto genérico de un estudio de bioequivalencia Estudios de disolución aparente (Prueba o perfil) n Aparato 1: canasta n Aparato 2: paletas n Aparato 3. cilindro reciprocante n Aparato 4: celda de flujo continuo n Aparato 5: paleta sobre disco n Aparato 6: cilindro giratorio n Aparato 7: oscilación vertical Aparato 1 - Canasta 73  APARATO 1 CANASTA DESVENTAJAS VENTAJAS ü Se pueden producir gránulos o La forma farmacéutica se agregados que ocluyen la malla mantiene confinada en un área alterando resultados limitada ü Partículas que forhan Accessories Tabletlogrado pasar la Dissolution Testing Útil para tabletas o cápsulas que malla tienden a agruparse en el tienden a flotar perímetro de la canastilla 25x12mm, part no. 302-9066-6 26x9.7mm, part no. 302-9050-6 Cuenta con calibradores ü Material puede ser atacado por el Poca interferencia mecánica HCL Sitio de muestreo definido ü Alta velocidad de agitación y polvo de baja densidad se genera un Se puede automatizar patrón de flujo turbulento que da lugar a falta de reproducibilidad en los resultados Sinker PTFE coated, 4 windings Sinker PTFE coated, 6 windings Stainless steel sinker, 6 26x9.7mm, part no. 302-9060-6 22.9x9.4mm, part no. 302-9061- windings ü No 33.5x10.4mm, part presenta no. 302- buena 6inspección22.9x9.4mm, part no. 302-9051 visual 9062-6 6 25.4x14.6mm, part no. 302- ü Muy influenciado por aire en el 9053-6 medio de disolución y velocidad de agitación Aparato 2. Paletas  APARATO 2 (PALETAS) VENTAJAS DESVENTAJAS ü Distribución no uniforme del Material de las paletas fármaco a bajas velocidades inerte, por lo que no ü El centrado, alineación de los presenta problemas de vasos y curvatura de los vasos interferencia en métodos afectan grandemente los analíticos resultados ü Capsulas o tabletas tienden a Buena inspección visual flotar Calibradores ü Velocidad de agitación puede Poca interferencia formar un cono de material en el mecánica fondo del vaso, lo cual afecta los resultados Sitio de muestreo ü Sensible a los gases disueltos definido en el medio  Formación de cono n  Hundidores (Sinkers) n n n JP/ USP / Ph. Eur. 5.3 Sinker 78 Aparato 3 Cilindro reciprocante  APARATO 3 (CILINDRO RECIPROCANTE) VENTAJAS DESVENTAJAS FACILIDAD DE CAMBIO ü Cambios en velocidad EN pH de agitación puede La forma dentro de los alterar resultados tubos se mueve libremente ü Preparación de No hay problemas de diferentes medios vibración o centrado ü Más empleado en No se ve afectado por liberación modificada gases del medio ü Filtros costosos Calibradores Aparato 4 Celda de Flujo Continuo 81 Off-line sample collection Aparato 4 Methods can be protected as well as connected to a For off-line analysis, the CE 7smart can be connected to an Celda de Flujo Continuo printer for temperature and method reporting. For 21 CFR autosampler. Both off-line system configurations – open Part 11 / Data Integrity compliance, it can also be con- and closed loop – can be programmed via the firmware to collect sample volumes at predefined time points. trolled by WinSOTAXplus Dissolution Software. → CE 7smart off-line configuration Aparato 4 Ventajas Desventajas Con la celda de flujo continuo, Altamente dependiente del flujo los medios de disolución de fluido siempre son frescos y pasan Personal calificado continuamente a través de la forma de dosificación. A esto se le llama un sistema abierto También puede reciclar el volumen. En este caso será un sistema cerrado Muy útil para productos de disolución lenta  APARATO 5 PALETA SOBRE DISCO n Se basa en el aparato 2, con la diferencia que las formas se colocan en un disco de acero inoxidable colocado en el fondo del vaso n Forma farmacéutica se asegura con un grapas n Útil para parches transdérmicos, cremas o ungüentos n Temperatura: 32 ± 0.5 ºc Aparato 5. Paleta sobre disco 85 Aparato 5 - Paleta sobre Disco  APARATO 6 CILINDRO GIRATORIO n Basado en el método 1 con la diferencia que la canastilla se sustituye por un cilindro de acero inoxidable, en el cual se coloca la forma farmacéutica mediante un adhesivo n Temperatura: 32 ± 0.5 ºC Aparato 6. Cilindro Giratorio  Aparato 7 Soporte de Oscilación Vertical  Selección del Aparato n Generalmente, la selección del aparato depende de la forma farmacéutica: Aparato 1: Productos de liberación oral inmediata (IR)/ extendida (ER), retardada (RR) y controlada (CR) Aparato 2: Productos IR, CR, ER, RR, supositorios Aparato 3: Productos CR, ER, RR, supositorios Aparato 4: Productos CR, ER, RR, supositorios, stents, nanoparticulados Aparato 5: Productos transdérmicos Aparato 6: Productos transdérmicos Aparato 7: Productos transdérmicos , algunos dispositivos conteniendo fármacos, ER Condiciones de la prueba ✓ Medio de disolución ✓ Volumen adecuado (500/900 ml) ✓ Solución amortiguadora (pH + 0.05 unidades, molaridad) ✓ Temperatura adecuada (37°C / 32°C + 0.5°C) ✓ Desgasificación ✓ No evaporación ✓ Colocación de la muestra en el aparato 91 Condiciones de la prueba Temperatura ✓ Temperatura: Temperatura corporal 37±0.5°C ✓ Formas farmacéuticas tópicas: 32±0.5°C  Condiciones de la prueba. Desgasificación Calentar el medio 41°C (México: 45°C ) Filtrar a vacío a través de una membrana de 0.45-µm a un frasco con agitación mecánica Continuar con vacío y agitación 5 min más Transferir el medio a el vaso de disolución (por las paredes) Usar el medio una vez alcanzado el equilibrio Debe ser eficiente y reproducible No se ha establecido una caducidad. Recomendación: 1 día (muy importante para fármacos poco solubles) 93  Desgasificación n Métodos alternativos n Deberán estar validados ® Sonicado ® Vacío ® Burbujeo de helio Calificación del sistema de disolución Prednisone 3 2,5 y = 0,0432x - 0,0039 Absorption @ 242 nm 2 1,5 1 0,5 0 0 10 20 30 40 50 60 Concentration [mg/L]  CALIFICACIÓN. IMPORTANCIA Lista de las variables del equipo que influyen en el resultado de la disolución Variable Límite Efecto Excentricidad (bamboleo) +/- 2 mm + 4%-8% Vibración del equipo 0.1 mils + 5%-10% Alineación de la flecha 1.5 ° +2%-25% (perpendicularidad) Centrado de la flecha con +/- 2 mm +/- 2%-13% respecto al vaso Velocidad de agitación +/- 4% lineal Gas disuelto deaerado +/- 50% PH del medio 0.00 (exacto) +/- 10% Evaporación ninguna lineal Temperatura (o C) +/- 0.5 lineal Posición de muestreo compendio poco  120 Ejemplo. Pefil de disolución Fenitoína en suspensión 100 80 % disuelto 60 40 20 0 A 0 20 40 60 a 80 100 tiempo (minutos) A E C D Criterio de aceptación para la prueba: No menos del 80% en 60 minutos ¿cumplen? Diferencias en perfil?  Different release characteristics or f2 Although f1 (8.7) and f2 (55.3) suggest similarity, the comparison is not Perfiles de disolución suitable because formulations exhibit different release characteristics. t Rt Tt (h) (%) (%) ∆ (Rt – Tt) ∆ |Rt – Tt| ∆2 100 e calculated from the means of units, 80 the CV as well. 1 21 13 +8 8 64 Tt (%) 100 2 36 23 +13 13 169 dissolved (%) 60 an CV 3 48 36 +12 12 144 22.9 80 4 58 57 +1 1 1 9.0 5 67 73 –6 6 36 40 dissolved (%) 60 6.4 10.1 6 74 80 –6 6 36 Reference Test 7.5 40 7 80 85 –5 5 25 20 ƒ1 = 8.7 8.2 8 86 89 Test –3 Reference 3 9 ƒ2 = 55.3 7.6 8.0 20 9 91 91 ƒ1 = 9.6 ±0 0 – 0 ¿similares? ƒ2 = 63.0 8.3 0 10 96 93 +3 3 – 0 2 4 6 time (h) 8 10 4.7 0 1 2 3 4 5 6 Reference: Zero order function 100 time (h) Comparación Vivian Gray, Dissolution Workshop. 10 December 2010. Test: 100 Sigmoidal (Weibull) – 6 November 2019 [Session 8] 80 Estadística 80 Bioequivalence, Dissolution & Biowaivers | Athens, 4 – 6 November 2019 [Session 8] 60 60 % dieulto 40 40 20 Referencia 20 0 0 10 20 30 40 50 0 tiempo (min ) 0 10 20 30 40 50 60 70 Prueba Referencia Comparación de perfiles de disolución v Método modelo independiente. Propuesto por Moore y Flanner. üParámetros: - Factor de diferencia:f1 - Factor de similitud: f2 v Métodos modelo dependiente ü Análisis de series de tiempo ü Análisis multivariados Comparación de los Perfiles de Disolución: Factor de Diferencia f1 n El factor de diferencia, f1, es el porciento de la diferencia entre las dos curvas a cada tiempo y es una medida del error relativo entre las dos curvas. n Idealmente, un valor de cero para f1 indica que las dos curvas son iguales. Desde el punto de vista practico esto no es posible. Por lo tanto, un valor entre 0 y 15 para f1 es considerado aceptable. Comparación de los Perfiles de Disolución: Factor de Similitud f2 n = numero de tiempos de muestreo Rt = disolución promedio de la referencia a cada tiempo de muestro t Tt = disolución promedio del producto de a cada tiempo de muestreo Valor de f2 igual o mayor a 50 indica que los perfiles son similares Comparación de los Perfiles de Disolución Análisis del Factor de Similitud Cálculo de f2. Requisitos n n=12 n Al menos 3 tiempos de muestreo n Una diferencia no mayor al 5 % en el contenido químico entre el producto de prueba y de referencia n Los valores de coeficientes de variación no deben ser mayores al 20% al primer tiempo y menores 10% en los subsiguientes tiempos Otras características. Rápida y muy rápida disolución n En el caso que el medicamento se disuelve el 85% o más en 15 minutos o menos, los productos se clasifican como de muy rápida disolución y no es necesario calcular f2. n En el caso de que el medicamento se disuelve el 85% o más en 30 minutos, el producto se clasifica como de rápida disolución y se calcula f2 Resultados de perfiles de disolución. Es necesario calcular f2? Producto A Producto B Producto C Referencia tiempo (min) promedio + desviación estandar 0 0.00 0.00 0.00 0.00 5 42.25 + 7.75 44.34 + 6.20 70.93 + 3.76 73.04 + 3.91 10 84.97 + 6.86 94.70 + 2.98 100.8 + 1.60 97.86 + 0.91 15 96.36 + 1.39 97.12 + 1.93 101.30 + 1.12 98.03 + 1.02 20 98.06 + 1.37 96.22 + 1.93 100.90 + 1.31 98.19 + 1.22 25 98.58 + 1.83 96.62 + 1.16 100.6 + 1.36 98.23 + 1.01 30 98.48 + 1.88 97.96 + 1.58 100.1 + 0.87 97.8 + 1.12 Si no es de muy rápida disolución Cálculo de f2. Guía EMA n EMA (Comunidad Europea) establece “Para el cálculo no debe tomarse más de un valor después de que se ha disuelto el >85% de cualquiera de las formulaciones ” Cálculo de f2. Número de tiempos de muestreo. Guía OMS Y MÉXICO OMS establece “…Para el cálculo se debe considerar como máximo un tiempo de muestreo después de que se ha disuelto el 85% del producto de referencia OJO: También es el requerimiento actual de México (NOM 177-SSA1- 2013) Ejemplo. Cálculo del factor de similitud Tiempo Rt Pt Rt - Pt (Rt - Pt)2 10 29 28 1 1 20 45 43 2 4 30 64 62 2 4 45 87 85 2 4 60 97 96 1 Σ 13 !"" 𝑓2 = 50 𝑥 log = 84.29 !" !# # Porqué son importantes los tiempos de muestreo? Referencia Prueba 0 0 0 15 43 36 20 59 47 30 90 78 40 91 84 50 93 89 60 95 89 75 100 95 Criterio EMA Si los 2 llegan al 85% n 3 5 Σ(R-T)2 337 386 f2 48.64 51.27 Recapitulando Determinación de perfiles de disolución Estudio 1 Estudio 2 % disuelto % disuelto Tiempo Prod A Prod B Tiempo Prod D Prod E (min) (Ref) (P) (min) (Ref) (P) 10 87 94 10 55 57 15 96 99 15 72 78 20 99 99 20 85 91 30 100 99 30 97 100 45 101 99 45 102 100 60 101 99 60 103 101 f2 requerida? f2 requerida? f2 (n = N/A ?) f2 (n = ?)  Pruebas de disolución. Para otras presentaciones farmacéuticas Fármaco Aparato Velocidad Medio acetaminofen, 2 50 rpm 900 mL buffer supositorio fosfatos pH 5 montelukast tableta 2 50 rpm 900 mL masticable 0.5% Lauril sulfato de sodio Carbamazepina 2 75 rpm Primeras 4 h ácido pH cápsulas liberación 1.1. Después de 4 prolongada horas: 50 mM fosfatos, pH 7.5 con 1.1% Lauril sulfato. Muestreo 12  Pruebas de disolución. Para otras presentaciones farmacéuticas Fármaco Aparato Velocidad Medio Tiempos Diclofenac 5 50 rpm Fosfatos 15, 30, 45, 60, 90, epolamina pH6.8 32 ± 120 y 180 min. (parche. tópico) 0.5°C zolpidem, tableta 2 75 rpm 900 mL 1, 3, 5, 7, 10 y 15 sublingual (5 y 10 Fosfatos pH min mg) 6.8 cefalexina 2 25 rpm 900 mL agua 5, 10, 20 y 30 min suspensión USP. Celdas de difusión de Franz (Pomadas, cremas) Tendencias. Disolución  Bibliografía adicional. n Dokoumetzidis A. Macheras P. A century of dissolution research: From Noyes and Whitney to the Biopharmaceutics Classification System. Int J Pharm 321(1-2):1-11, 2006 n Graffner C. Regulatory aspects of drug dissolution from a European perspective. Eur. J. Pharm. Sci. 2006, 29: 288- 293 n Jung H, De Anda G., Rubio K, Mayet L. Comparación de perfiles de disolución. Impacto de los criterios de diferentes agencias regulatorias en el cálculo de f2. Revista Mex. Ciencias Farm. 43 (3)67-72 (2012) Bibliografía adicional n Jambekar SS, Breen P.J. Drug dissolution: significance of Physicochemical properties and Physiological conditions. Drug Discovery Today 18(23-24), 2013