Infeksjonsimmunologi parasitter PDF

9. januar 2025 Hva er parasitter? Infeksjonsimmunologi parasitter Preben Boysen Faggruppe for immunologi Institutt for prekliniske fag og patologi (PrePat) Hi2020, tlf. 67232262  Parasittologi (for tjuvstartere) Mer informasjon om ulike parasitter finnes på nettsiden til Prof. Bjørn Gjerde:...

9. januar 2025 Hva er parasitter? Infeksjonsimmunologi parasitter Preben Boysen Faggruppe for immunologi Institutt for prekliniske fag og patologi (PrePat) Hi2020, tlf. 67232262  Parasittologi (for tjuvstartere) Mer informasjon om ulike parasitter finnes på nettsiden til Prof. Bjørn Gjerde: http://bk.gjerde.name/par inkludert kompendiet ‘Innføring i parasittologi’ © 2007-2022 Bjørn Gjerde  Hva er en parasitt? En parasitt er en eukaryot organisme som er avhengig av å leve hos, og ta opp næring fra, en annen (større) levende organisme (verten) for selv å kunne overleve som art (få kost og losji hos verten). Dette samlivet mellom parasitt og vert kan føre til skade på, eller ulempe for verten, og eventuelt klinisk sykdom og/eller nedsatt produksjon og prestasjonsevne hos verten. © 2007-2022 Bjørn Gjerde  Ulike grupper av parasitter En eukaryot organisme blir definert som parasitt på grunnlag av sitt levevis, og ikke på grunnlag av sin systematiske plassering. Vi finner parasittar innenfor følgende hovedgrupper av organismer: PROTOZOA – encellede organismer (er et underrike i riket Protista). De fleste er mikroskopiske. METAZOA – flercellede organismer; tilhører dyreriket, ANIMALIA. De fleste er makroskopiske (synlige utenfor størrelse). – Flatormer (Platyhelminthes) – Rundormer (Nemathelminthes) – Leddyr (Arthropoda) – Femmunner (Pentastomida) © 2007-2022 Bjørn Gjerde  Grupper av parasitter De fleste av både encellede og flercellede parasitter går gjennom komplekse livssykluser. Noen krever ulike verter ved ulike stadier. Protozoer Helminter Ektoparasitter - Encellede mikroorganismer. - Flercellede makroorganismer. - Flercellede, frittlevende dyr - Ekstra-, og som oftest - Oppholder seg i luminale hulrom eller - Lever på verten, ikke i den. intracellulære stadier. invaderer vev. Malaria Bendelorm Flått Eksempler: Eksempler: Eksempler: - Plasmodium (malaria) Rundormer (nematoder): - Flått - Trypanosoma (sovesyke) - Strongylider - Bitende insekter - Amøber (dysenteri) Ikter (trematoder) - Midd, edderkopper - Toxoplasma (abort) - Stor og liten leverikte - Lakselus og andre krepsdyr Bendelormer (cestoder) 5 - Echinococcus Norwegian University of Life Sciences Fig.5.1 and 6.3 in Playfair & Bancroft, Infection and Immunity, 3rd ed. Oxford University Press 2008 and https://www.cdc.gov/ticks/life_cycle_and_hosts.html  Ulike størrelser krever ulike immun- mekanismer For store for fagocytose PARASITTER For små for uavhengig eksistens Fig.1.3 in Playfair & Bancroft, Infection and immunity, Oxford University Press 2008  Parasitter og immunitet Eukaryote organismer: – Mye likere oss selv enn hva bakterier er. – Få mønstre som kan gjenkjennes som fremmede i det medfødte immunsystemet. Komplekse livssykluser → komplekse sykdommer: – Overføres fra vert til vert, på kryss av arter – Mestere i å unnslippe immunapparatet og immunsuppresjon – Går gjennom mange stadier, ofte både intra- og ekstracellulære – Gjennomgår store forandringer i morfologi og antigener – Få dominante antigener = Utfordring for immuniteten!  Parasitter og immunitet Oppnår som regel ikke fullstendig immunitet Gir typisk kroniske sykdommer En viss grad av immunpatologi er vanlig Vanskelig balanse for verten: – Hvis sterk respons: Angriper parasitten, men immunpatologi – Hvis svak respons: Sparer verten, men ufullstendig beskyttelse  Vaksiner mot parasitter Humant: så godt som ingen effektive vaksiner mot parasitter – Malaria-vaksine i bruk (kun 26-50% effektivitet) – Schistosoma-vaksine på vei inn i kliniske studier Veterinærmedisinen kommet lenger, en del vaksiner i bruk: – Protozoer: Koksidie-vaksiner til fjørfe (levende, svekkede oocyster, brukes i Norge) Toxoplasma-vaksine til sau (tilgengelig på «godkjenningsfritak» i Norge) Leishmania donovani-vaksine (bare i bruk i Brasil) – Cestoder (visse bendelorm; ikke i Norge) – Nematoder (lungeorm hos drøvtyggere; ikke i Norge) – Effektene er variable og ofte usikre. – Problem: Vaksine forkludrer overvåkingen av naturlig infeksjon: Antistoffer mot vaksineantigen = antistoff mot parasitten  Mastceller Ligger i vev, nær blodårer og epiteloverflater. Involvert i vevsheling og immunresponser. Virker ved å utkille preformerte og syntetiserte vasoaktive/ inflammatoriske molekyler. Uttrykker ulike reseptorer, bl.a. FcεRI. Under normale forhold frigjøres disse i kontrollert grad. Ved type I reaksjon: Massiv exocytose av granula. Fig. 11-4 i Abbas  Basofile granulocytter Ligner mastceller (usikkert slektskap) Lignende granula, lignende reseptorer (FcεRI). Men finnes i sirkulasjonen (~0,5% av blod-leukocytter) og vandrer bare til vev under inflammasjon. Usikker rolle, assosiert med parasittinfeksjoner og allergi (type I respons). Hurtige IL-4 produsenter; de bidrar Fig. 19-4 i Abbas: sannsynligvis i oppstart av Th2- Cellular and molecular Immunology, 6th ed. reaksjoner.  Eosinofile granulocytter Sirkulerer kort tid i blod (hund ~2%, ku ~10%). De fleste finnes i vev, spesielt i GI-mucosa. Akkumuleres ved Th2-inflammasjoner: parasitter, allergi. Ved cytokin-aktivering (særlig IL-5), aktiveres cellen: degranulerer. Gir inflammasjon og toksiske effekter gjennom bl.a.: – Major Basic Protein, – kationiske proteiner, – enzymer, – respiratorisk burst, – cytokiner. Angriper parasitter, men også opphav til Fig. 19-4 i Abbas: Cellular and molecular vevsskade! Immunology, 6th ed. Medfødt immuntitet mot parasitter Medfødt immunitet mot protozoer Medfødt immunitet mot helminter Lignende mekanismer som mot Genetiske faktorer, intracellulære bakterier. vertsspesifisitet. Fagocytose, men ofte resistent Komplement-angrep mot eliminasjon. Store parasitter, overflaten er TLR-gjenkjenning (begrenset!) motstandsdyktig. Genetiske faktorer, Helmintens tarmvegg er mer vertsspesifisitet følsom. – Trypanosoma: For store for fagocytose, men afrikanske kveg resistente importerte raser mottakelige granulocytter kan likevel medvirke: – Koksidier er vertsspesifikke: – Degranulering fra eosinofile. Toksoplasma tachyzoiter infiserer mange – ”Frustrert fagocytose” av makrofager pattedyr, mens koksidiestadier bare smitter – Granulomdannelse (eosinofilt kattedyr granulom). Adaptiv immuntitet mot parasitter  Protozoer Intracellulære Intracellulær PRR patogener infeksjon: Th1-fremmende cytokiner, bl.a. IL-12 TH1 NK TNAÏV IFN-γ Makro fag TH1  Effektormekanismer mot protozoer Eks.: Toxoplasma: Forts. fra forrige figur: IFN-γ gir også IgG-switch hos B-celler. IgG-antistoffer binder frie parasittstadier, gir komplementangrep. IgG-antistoffer kan binde ekstracellulære stadier, men ikke intracellulære. Tizard 10 ed. fig. 28.3 Immunglobulin E Fig. 7-12 i Abbas  Helminter Ekstracellulære, Proteiner utskilt av helminten store gir PRR-stimulering i Th2-retning organismer : Antigen-presenterende celle TH2 Kostimulering Antigen Th2-fremmende presentasjon cytokiner: IL-4, IL-13 TNAÏV Klassesvitsj til IgE B IL-4 TH2  Helminter Protozoer Ekstracellulære, Intracellulær store infeksjon: organismer : TH1 TH2 TNAÏV TH2 TH1 Gjensidig hemming (cytokiner)  Helminter Ekstracellulære, store organismer : TH2 Unnslippelsesmekanismer hos parasitter  Unnslippelsesstrategier, protozoer Overlevelse i makrofager – Opphold i ”sikre” intracellulære avdelinger – Hemming av toksiske radikaler – Blokkering av fagosom-lymfosom-fusjon Hemming av granulocytters tilhefting og fagocytose Immunsuppresjon – Infeksjon av T- og B-celler – Induksjon av T-reg celler (se senere) – Hemming av antigenpresentasjon i dendrittceller – Hemming av motstand mot artropod (vektor) tilhefting  Unnslippelsesstrategier, protozoer Ikke-immunogene utviklingsstadier – Eks. Toxoplasma cyster Maskering med vertsantigener – Trypanosoma-arter kamuflerer seg med vertens egne serumproteiner Antigen-variasjon – Patogene Trypanosoma-arter endrer hele tiden glukoproteinene i overflaten (VSG – variable surface glucoprotein). Immunsvar som dannes mot en type mister snart sin virkning:  Antistoffer mot Trypanosomer i blod Sovesyke, trypanosomer og antigenmodulering Trypanozoma brucei, som forårsaker sovesyke i Afrika, benytter antigenmodulering på en meget elegant måte for å unnslippe antistoffer.  Trypanosoma congolense parasittemi hos infisert kalv  Unnslippelsesstrategier, helminter Mange helminter kan overleve på tross av et fullt funksjonelt immunforsvar. Adsorpsjon av vertsantigener Antigen-variasjon Produksjon av proteaser som spalter immunglobuliner. Hemming av diverse andre immunfunksjoner. Utvikling av toleranse: Utvikling av toleranse mot parasitter  Regulatoriske T-celler (TREG) TH2 TH1 TNAÏVE TH2 TH1 Ved persisterende helmint- infeksjon vil etterhvert Treg celler dannes og stimuleres TREG TREG TGF-β IL-10 CTLA-4  Balanse mellom toleranse immunitet «Effektor T- celler»: alle de reaktive T- celletypene sett under ett: TREG TEFF Th1, Th2, Th17, CTL Effektor-respons X Parasitt- Persistent Parasitt- ekspansjon infeksjon eliminasjon Treg (toleranse) aktivitet Parasitt-indusert patologi Immunpatologi Mod.etter Belkaid&Rouse, Nature Immunology vol. 6, 353–360 (2005)  Genetisk disposisjon for immunitet: Leishmania Intracellulær protozo. Med effektiv Th1-type respons kan den elimineres. Th2 eller toleranse ikke ønskelig, men noen hunde(rase)r bommer på reaksjonen! TH2 / TREG TH1 TNAÏVE TH2 TH1 https://en.wikipedia.org/wiki/Ibizan_Hound https://assac.cat/pagina/208-que-es-la-leismaniosis TREG Uhensiktsmessig Hensiktsmessig Th2 / Treg respons = persistens = Th1 respons = eliminasjon = kronisk syk raskere frisk  Immunitet mot arthropoder Insekter: Spytt stimulerer Th1 respons (haptener) og produksjon av IgG. Hårsekkmidd: Stimulerer Th1 respons og cytotoksiske T lymfocytter. Flått: Antistoff-respons (+komplementaktivering) mot tarmantigener hos flått synes å være effektive. Basofile viktig i flått-resistens Eksperiment: Hva skjer hvis vi fjerner basofile granulocytter? Normale mus: Mus hvor basofile er fjernet: Svak motstand mot flåtten God motstand mot flåtten Svak motstand mot flåtten Karasuyama H. et.al., Trends in Immunology, 2011;32(3)