Vprašanja o Aterosklerozi

Ateroskleroza: Uvod in Definicija

• Ateroskleroza je kronična bolezen velikih in srednje velikih arterij elastičnega in mišičnega tipa.
• Zanjo je značilno progresivno kopičenje lipidov, veziva, netopnih kalcijevih soli in celičnih ostankov v intimi, skupaj z vnetjem, ki zajame tudi medijo in adventicijo arterijske stene.
• Posledica so aterosklerotične lehe ali ateromi, definirani kot omejene zadebelitve v intimi arterije.
• V zgodnjih fazah prevladujejo maščobe, kasneje pa postanejo bolj kompleksne z dodatkom celic, celičnih ostankov, veziva in kalcijevih soli.
• Ateroskleroza tipično povzroči zoženje svetline arterije.
• To se zgodi zaradi rasti aterosklerotičnih leh ali lokalne tromboze, kar zmanjša pretok krvi in povzroči ishemijo prizadetih organov.
• Redkeje lahko pride do razširitve svetline arterije in nastanka anevrizme.
• Lahko se izraža kot stabilna angina pektoris, intermitentna klavdikacija ali renovaskularna hipertenzija.
• Lahko se pojavi akutni sindromi, kot so srčni ali možganski infarkt.
• Klinična slika se ne pokaže pri vseh posameznikih kljub razširjeni aterosklerozi, kar se ugotovi šele po smrti.
• Ateroskleroza se večinoma začne v otroštvu in se razvija s starostjo.
• Na njen razvoj vplivajo genetski dejavniki in dejavniki okolja.
• V razvitih državah je vodilni vzrok obolevnosti in posredni vzrok za skoraj polovico smrti.
• Nevarna je zaradi klinične neopaznosti, dokler se ne pojavijo simptomi daleč napredovale bolezni.

Normalna Arterijska Stena

• Glavna funkcija arterij je dovajanje krvi mikrocirkulaciji.
• Arterijska stena je neprepustna za sestavine krvi in ima spremenljiv mišični tonus.
• Arterijsko steno sestavljajo intima, medija in adventicija.
• Intimo sestavljata bazalna lamina in plast endotelijskih celic.
• Endotelijske celice preprečujejo agregacijo trombocitov, vstop monocitov v steno in uravnavajo funkcijo gladkih mišičnih celic.
• Medijo tvorijo gladkomišične celice in zunajcelični matriks (elastin, kolagen, proteoglikani).
• Po vsebnosti elastina se arterije delijo na elastične in mišične.
• Velike (aorta, pljučna, subklavijska) so elastičnega tipa, srednje pa mišičnega.
• Adventicija je sestavljena iz rahlega veziva, fibroblastov, zunajceličnega matriksa in vasa vasorum.

Patogeneza ateroskleroze vključuje nastanek ateroma, kronično vnetje, infiltracijo makrofagov ter aktivne spremembe arterijske stene.ote (LDL) in zmanjšanja ravni lipoproteinov visoke gostote (HDL).

Spremlja ga kronično vnetje z infiltracijo makrofagov in limfocitov T, kar pomeni, da se imunski sistem aktivira in napade te maščobne usedline. To vnetje je ključno za razvoj aterosklerotičnih plakov, ki postopoma zožujejo lumen arterij in zmanjšujejo pretok krvi.

Prisotne so migracije in proliferacije gladkomišičnih celic ter povečana sinteza vezivnega matriksa. Gladkomišične celice, ki se normalno nahajajo v srednji plasti arterij, se migrirajo v intimo, kjer lahko proliferirajo in tvorijo tumorju podobne strukture, ki prispevajo k stiskanju krvnih žil.

Aterogeneza ni le pasivno kopičenje, temveč tudi aktivna sprememba biokemične in histološke sestave arterijske stene. Banke povezanih sprememb vplivajo na delovanje in elastičnost žil, kar vodi do kardiovaskularnih zapletov.

Osrednji mehanizem je kronično vnetje, ki ga spodbujajo nevarnostni dejavniki, kot so hipertenzija, zvišan nivo lipidov, diabetes mellitus in kajenje. Ti dejavniki delujejo sočasno in krepijo patološke procese, ki vodijo v napredovanje bolezni.

• ilna zmanjšana sinteza NO, kar spodbuja vstop lipoproteinov v steno, njihovo oksidacijo, vstop monocitov in limfocitov T, proliferacijo gladkih mišičnih celic, sintezo matriksov in vazokonstrikcijo.
• Lokalizacija leh na razcepiščih kaže na mehanistični dejavnik.
• Turbulentni tok krvi poveča, laminarni tok krvi pa zmanjša nagnjenost za nastanek lehe.
• Laminarni tok spodbuja izražanje genov za superoksid-dismutazo in NO-sintazo, s čimer se zmanjša oksidativni stres in sinteza adhezijskih molekul.
• Turbulentni tok spodbuja sintezo adhezijskih molekul in selektinov, kar spodbuja prilepljanje monocitov.
• Dodatni humoralni dejavniki, kot so hiperholesterolemija, oksidativni stres, produkti glikacije lipoproteinov, tobačni dim, vazoaktivni amini in imunski kompleksi, spodbujajo endoteljsko aktivacijo in disfunkcijo.

Zunajcelično Kopičenje Lipoproteinov

• Kopičijo se maščobe v obliki lis (ang. fatty streak).
• Povečana količina lipoproteinov v intimi je posledica povečane prepustnosti endotelija in podaljšanega zadrževanja v intimi.
• Lipoproteini se kemično spremenijo, kar vpliva na aterogenezo.
• Pomembni sta oksidacija in neencimska glikacija.
• Oksidativni stres in oksidirani lipoproteini dodatno spodbujajo prilepljanje in vstopanje monocitov.
• Spodbuja se prilepljanje levkocitov (monociti, limfociti T) in njihov vstop med endotelijskimi celicami v intimo.
• Arterijske endotelijske celice v normalnih razmerah preprečujejo prilepljanje levkocitov.
• Levkocite spodbujajo aktivirane endotelijske celice preko povečane sinteze adhezijskih molekul, kot so VCAM-1, ICAM-1 in selektin P.
• Vstopanje spodbuja veliko kemokinov, ki se sproščajo iz aktiviranih endotelijskih celic, med njimi MCP-1 in IL-8 za monocite ter IP-10 za limfocite T.

Znotrajcelično Kopičenje Maščob in Penaste Celice

• Po vstopu v intimo se monociti diferencirajo v makrofage pod vplivom MCSF.
• Makrofagi fagocitirajo lipoproteine preko odstranjevalnih receptorjev, ki vežejo oksidirane LDL in VLDL z večjo afiniteto kot neoksidirane.
• Znotrajcelični holesterol se v obliki kapljic kopiči v citosolu makrofagov, ki jih imenujemo penaste celice.
• Penaste celice so večinoma makrofagnega izvora, nekaj pa jih nastane tudi iz gladkomišičnih celic.
• Nekatere penaste celice zapustijo arterijsko steno in odstranjujejo lipide, a če vstopajoči lipidi presegajo odstranitev, se leha veča.
• V naraščajočih lehah nekatere penaste celice odmrejo, zato se oblikuje lipidna sredica z izvenceličnim holesterolom.
• Prilepljanje monocitov, migracija v intimo, dozorevanje v makrofage in transformacija v penaste celice so ključni za nastajanje maščobnih leh.

Vnetje

• Spremlja aterogenezo že v zgodnjem obdobju zaradi nespecifične in specifične imunosti.
• Aktivirani makrofagi in intrinzične celice stene sintetizirajo posrednike nespecifične imunosti, kot so citokini, rastni dejavniki, proteaze in reaktivne kisikove in dušikove zvrsti.
• Ti spodbujajo rekrutacijo in proliferacijo makrofagov, proliferacijo gladkomišičnih celic in sintezo matriksa, s čimer se poveča kompleksnost lehe.
• Citokini spodbujajo razvoj leh tudi posredno preko spodbujanja lokalne sinteze rastnih dejavnikov, citikini zavrejo proliferacijo gladkomišičnih celic in sintezo kolagena.
• Med kandidatnimi antigeni so modificirani lipoproteini in infekcijski agensi.
• V lehah antigene predstavljajo limfocitom T tudi dendritične celice poleg makrofagov.
• Aktivirani limfociti T sintetizirajo citokine, ki naprej modulirajo vnetje, celice pomagalke Th1 sintetizirajo provnetne posrednike, celice Th2 sintetizirajo protivnetne citokine.
• Citotoksične celice T izločajo citotoksične dejavnike in spodbujajo citolizo, kar spodbuja rast leh ali nastanek zapletov.
• Možna vloga limfocitov B in protiteles še ni znana.
• Specifična imunost je deležna posebne pozornosti, saj utegnejo ukrepi proti njej postati temelj diagnostike in zdravljenja.

Napredovanje Ateroskleroze in Medija/Adventicija

• Začetnemu obdobju sledi napredovanje bolezni s potovanjem in razmnoževanjem gladkomišičnih celic, povečano sintezo matriksa in povečevanjem kompleksnosti leh.

Potovanje in Razmnoževanje Gladkomišičnih Celic

• Potovanje in razmnoževanje spodbuja veliko kemokinov in rastnih dejavnikov, ki se sproščajo iz celic.
• Poleg potovanja v intimo tudi odmiranje celic prispeva h kompleksnosti lehe.

Zunajcelični Matriks

• Večino mase lehe tvori matriks, ki ga sestavljajo predvsem kolagen in proteoglikani.
• Prekomerno sintezo spodbuja velik dejavnikov.
• Količino matriksa določa tudi njegova razgradnja, ki pospešuje potovanje celic in prispeva k preoblikovanju arterije.

Neovaskularizacija

• Z rastjo lehe se v njej razraščajo žile iz vasa vasorum, kar spodbuja veliko angiogenetskih dejavnikov.
• Poveča se površina za izstopanje in migracijo levkocitov.
• Krhkost novih žil povzroča krvavitve, trombin spodbuja proliferacijo in sproščanje citokinov.
• Vnetje in neovaskularizacija vplivajo na stabilnost lehe.

Mineralizacija

• S napredovanjem se kopičijo kalcijeve soli, zato arterijska stena postane trda.
• Gladkomišične celice spodbujajo kalcifikacijo preko citokinov.

Reverzibilnost Ateroskleroze

• Zgodnje obdobje aterogeneze je reverzibilno.
• Pri odstranjevanju se veže HDL na posebne beljakovine, prevzame holesterol iz celic in ga prenese do HDL na membrani, si lahko delno razložimo antiaterogeno delovanje HDL.
• Regresija ateroskleroze je počasen proces.
• Pri poskusih z dieto pri živalih niso izginile vse lezije, zlasti tiste, ki so že vsebovale vezivno tkivo in kalcij. Mineralizirane kompleksne aterosklerotične lehe so ireverzibilne.

Ateroskleroza in Svetlina Arterije

• Svetlina prizadetih arterij se ponavadi zoži (okluzivna bolezen), redko razširi (anevrizmatska bolezen).

Okluzivna Bolezen

• V začetku raste leha stran od svetline, zato se premer arterije veča.
• To je pozitivno preoblikovanje, omogočajo metabolizem matriksa, neovaskularizacija in vnetje v mediji in intimi.
• S napredovanjem bolezni se začne svetlina ožiti (ko leha preseže 40 % površine prečnega preseka arterije).

Anevrizmatska Bolezen

• Če lehe zajamejo veliko površino, se svetlina lahko razširi in nastane anevrizma.
• Anevrizma nastane na delu abdominalne aorte, pripisujejo odsotnosti vasa vasorum in hemodinamskim spremembam zaradi drže človeka.
• Notranjo površino oblagajo trombusi.
• Klinično najpomembnejši zaplet je njeno raztrganje in krvavitev.
• Okluzivna in anevrizmatska se histološko razlikujeta.
• Medija je pri okluzivni pogosto stanjšana se število celic ohranjeni, pri anevrizmatski pa struktura razpadla, število celic močno zmanjšano.
• K anevrizmatski bolezni prispevajo tudi zvišana koncentracija in aktivnost matriksnih metaloproteinaz in bolj aktivno vnetje.

Nevarnostni Dejavniki Ateroskleroze

• Potek je odvisen od nevarnostnih genetskih dejavnikov in dejavnikov okolja.
• Med njimi so najmočneje povezani dislipidemija, hipertenzija, sladkorna bolezen, kajenje, življenjski slog in motnje koagulacije.
• S kopičenjem dejavnikov se agresivnost povečuje.
• Tipičen bolnik je odrasel moški, s hipertenzijo in holesterolemijo debel in kadi.

Dislipidemija

• Nenormalnosti veljajo za zanesljiv dejavnik.
• Pomembna zvišana LDL in znižana HDL.
• Pomemben dejavnik oksidativni stres, saj oLDL še bolj pospešujejo.
• Pomemben tako življenjski slog kot genetski dejavniki.

Arterijska Hipertenzija

• Pospešuje jo ne glede na vzrok, še posebej ob drugih dejavnikih.
• Pomemben neposredni učinek angiotenzina II, ki spodbuja NAD(P)H-oksidaze, povečuje koncentracije reaktivnih kisikovih zvrsti in apoptozo celic, ki spodbujata vezavo trombocitov.
• Poleg okluzivne bolezni spodbuja tudi anevrizmatsko.

Sladkorna Bolezen, Inzulinska Rezistenca in Metabolični Sindrom

• Spodbuja aterogenezo preko neencimske glikacije lipoproteinov, povečane sinteze posrednikov vnetja in pospešenega oksidativnega stresa.
• Z inzulinsko rezistenco je povezana diabetična dislipidemija, znižana koncentracija HDL in koncentracija trigliceridov.

Kajenje

• Pospešuje jo vendar točen mehanizem ni poznan.
• Znano je, da ogljikov monoksid povečuje prepustnost, nikotin pospešuje lipolizo, zniža koncentracijo HDL, vpliva delovanje trombocitov.

Spol in Starost

• Zapleti ateroskleroze so pri ženskah redkejši, ko so v menopavzi so pogostejši
• Z zapleti številke naraščajo s starostjo za oba spola
• Nadomeščanje estrogena zmanjšuje tveganje za srčno žilne bolezni.

Življenjski Slog

• Poleg aterogene diete , tudi fizična neaktivnost in nespecifičen odgovor posameznika na stres.
• Fizična aktivnost pospešuje in ohranja razvoj kolateral v koronarnem krvnem obtoku in spodnjih okončinah, zviša koncentracija HDL , pospešuje presnovo maščob v mišičju
• Stres povečuje koncentracije holesterola in trigliceridov, krvni tlak, koncentracija ACTH, glukokortikoidov in kateholaminov, poveča se nagnjenost krvi k strjevanju .

Motnje Koagulacije in Fibrinolize

• Ravnovesje med fibrinolitičnimi dejavniki je odvisna od inhibitorji fibrinolize
• Nagnjenost ki je k trombozi vpliva na klinične zaplete ateroskleroze
• koncentracija fibrinogena je sorazmerna tveganju za koronarno bolezen neodvisno od koncentracije lipoproteinov.

Hiperhomocisteinemija

• Podpira povezavo med koronarnih sindromov in hiperhomocisteinemiji
• Posledica je te okvare enega od dveh genov, ki je kodirata encima metilentetra hidrofolat reduktazo.

Okuzbe

• Epidemioloske študije kažejo na povezavo med in
• z nekaterimi infektivnimi agensi kotso
• Chlamydia pneumoniae, Helicobacter pylori, virus herpesa simpleksa in citomegalovirus
• Ti patogeni naj bi vplivali na biologijo ateroma preko interakcij
• makrofagov z lipoproteini spodbujanja oksidacije LDL in spodbujanja izražanja adhezijskih molekul in vnetnih citokinov

Patofiziološko Ozadje Kliničnih Manifestacij

• Klinični potek Ateroskleroze - Razvija se desetletja dolgo nezvezdo z obdobji mirovanja in občasnimi obdobji hitre rasti aterosklerotičnih leh
• Številni dejavniki tveganja za razvoj ateroskleroze so sistemski
• pri obolelih posameznikih navadno prizadeti različni odseki Cirkulacije
• Klinično so Ateroskleroza lahko je Kaže kronično
• npr. s stabilno Angino peletoris ob naporu, bolj dramatični so akutni klinični dogodki kot sta miokardni infarkt Ali možganska kap

Preverite svoje znanje o zgodnjih maščobnih lehah in dejavnikih, ki vplivajo na razvoj aterosklerotičnih leh. Spoznajte vlogo celic in kemokinov v aterogenezi. Raziščite citokine, ki prispevajo k destabilizaciji lehe.