Atherosclerose en Atheromateuze Plaque

Atherosclerose

• Atherosclerose betekent letterlijk "verharding van de arteriën".
• Het is een chronische ontsteking met een genezingsreactie van de arteriële vaatwand na endotheelbeschadiging, bekend als de 'response to injury'-theorie.
• Atherosclerose leidt tot verheven plaques in de bloedvaten.
• Het is een belangrijke oorzaak van cardiovasculaire en cerebrale aandoeningen.
• Het veroorzaakt meer ziekte en sterfte in de westerse wereld dan enige andere aandoening, ongeveer de helft van alle sterfgevallen.
• Het risico op atherosclerose hangt af van een combinatie van erfelijke factoren, zoals mutaties in het LDL-receptorgen, en verworven risicofactoren, zoals hoog cholesterol, hypertensie, en roken.
• Deze risicofactoren kunnen leiden tot atheromen, ook wel atheromateuze of atherosclerotische plaques genoemd.
• Atheromen steken uit in het vaatlumen.

Atheromateuze Plaque

• Een atheromateuze plaque is een verheven laesie met een zachte kern van lipiden, voornamelijk cholesterol en cholesterolesters, bedekt met een vezelig kapsel.
• Atherosclerotische plaques kunnen de bloedstroom belemmeren of scheuren, wat obstructieve vasculaire trombose kan veroorzaken.
• De plaques kunnen de diffusieafstand tussen het lumen en de intima vergroten.
• Dit kan leiden tot ischemisch letsel en verzwakking van de vaatwand, wat aneurysmavorming in de hand kan werken.

Epidemiologie

• Atherosclerose-gerelateerde ischemische hartziekten zijn veelvoorkomend in ontwikkelde landen.
• Risicovermindering en verbeterde therapieën helpen de mortaliteit te beperken.
• Verminderde sterfte aan infectieziekten en westerse levensstijlen hebben geleid tot een hogere prevalentie van ischemische hartziekten in ontwikkelingslanden.
• Het sterftecijfer voor coronaire hartziekten in de VS is lager dan in grote delen van Afrika, India en Zuidoost-Azië.
• De voormalige Sovjet-Unie heeft de hoogste sterftecijfers voor ischemische hartziekten.
• De prevalentie en ernst van atherosclerose en ischemische hartziekten zijn gerelateerd aan risicofactoren.
• Risicofactoren worden ingedeeld in niet-beïnvloedbare, beïnvloedbare en additionele factoren.

Risicofactoren

• Niet-beïnvloedbare factoren omvatten genetische afwijkingen, familiegeschiedenis, toenemende leeftijd en mannelijk geslacht.
• Beïnvloedbare factoren zijn onder meer hyperlipidemie, hypertensie(hoge bloeddruk), roken en diabetes.
• Additionele risicofactoren zijn inflammatie, hyperhomocysteïnemie, metabool syndroom en lipoproteïne A.

Constitutionele Risicofactoren

• Genetica spelen een belangrijke rol.
• Familiegeschiedenis is de belangrijkste onafhankelijke risicofactor voor atherosclerose.
• Bepaalde erfelijke aandoeningen, zoals familiaire hypercholesterolemie, zijn sterk geassocieerd met atherosclerose.
• Familiale aanleg voor atherosclerose is meestal polygeen en gerelateerd aan hypertensie en diabetes.
• Leeftijd is van groot belang.
• Atherosclerotische plaques ontwikkelen zich progressief en worden vaak klinisch relevant op middelbare leeftijd of later.
• De incidentie van een hartinfarct vervijfvoudigt tussen 40 en 60 jaar.
• Geslacht is een factor.
• Premenopauzale vrouwen zijn relatief beschermd tegen atherosclerose vergeleken met mannen van dezelfde leeftijd.
• Na de menopauze neemt de incidentie van atherosclerose gerelateerde ziekten bij vrouwen toe en kan zelfs hoger zijn dan bij mannen.
• Klinisch onderzoek toonde aan dat oestrogeensuppletie niet beschermt tegen vaatziekten.
• Oestrogeensuppletie heeft alleen een positief effect bij jonge postmenopauzale vrouwen.

Beïnvloedbare Risicofactoren

• Hyperlipidemie is een belangrijke risicofactor.
• Low-density lipoproteïne (LDL) is de belangrijkste component van cholesterol die geassocieerd wordt met een verhoogd risico.
• LDL brengt cholesterol naar perifere weefsels.
• High-density lipoproteïne (HDL) mobiliseert cholesterol uit perifere weefsels, inclusief atheromen, en transporteert het naar de lever voor uitscheiding in de gal.
• Hoge niveaus van HDL ('goed cholesterol') resulteren in een verminderd risico op atherosclerose.
• Diëten met veel HDL en weinig LDL worden vaak ingezet als preventie of therapie.
• Hoge inname van cholesterol en verzadigde vetten verhoogt het cholesterolgehalte in het bloedplasma
• Diëten met een laag cholesterolgehalte en/of veel meervoudig onverzadigde vetten verlagen het cholesterolgehalte in het bloedplasma.
• Omega-3 vetzuren zijn gunstig, terwijl onverzadigde transvetten ongunstig zijn.
• Lichaamsbeweging en matige alcoholconsumptie verhogen het HDL-niveau, terwijl obesitas en roken het verlagen.
• Statines verlagen het circulerend cholesterolgehalte door het enzym HMG CoA reductase te remmen.
• Statines worden wijdverspreid gebruikt als eerste medicatie om cholesterol te verlagen.
• Hypertensie verhoogt het risico op ischemische hartziekte met ongeveer 60%.
• Chronische hypertensie draagt voornamelijk bij aan linkerventrikelhypertrofie.
• Diabetes mellitus leidt tot hypercholesterolemie en verhoogt het risico op atherosclerose.
• De incidentie van een hartinfarct is twee keer zo hoog bij mensen met diabetes.
• Het risico op beroerte is verhoogd en er is een honderd keer zo hoog risico op gangreen van de onderste ledematen.
• Roken verhoogt de incidentie van atherosclerose bij mannen en vrouwen.
• Langdurig roken van één pakje sigaretten per dag verdubbelt het sterftecijfer door ischemische hartziekte.

Aanvullende Risicofactoren

• 20% van alle cardiovasculaire voorvallen vindt plaats zonder duidelijke risicofactoren.
• Meer dan 75% van de vrouwen met cardiovasculaire voorvallen hebben een lage LDL-cholesterolwaarde.
• Andere risicofactoren zijn inflammatie gemeten aan een verhoogde CRP-waarde, metabool syndroom, hyperhomocysteïnemie, lipoproteïne (a) en factoren die de hemostase beïnvloeden.

Pathogenese van Atherosclerose

• De 'response-to-injury'-hypothese beschouwt atherosclerose als een chronische ontsteking en genezingsreactie van de arteriële wand op endotheelbeschadiging.
• Progressie van de laesies vindt plaats door interactie van gemodificeerde lipoproteïnen, macrofagen, en T-lymfocyten in de slagaderwand.
• In de theorie van de vorming van atherosclerose omvat stappen als endotheliaal letsel, accumulatie van lipoproteïnen, adhesie van monocyten, adhesie van bloedplaatjes en aantrekking van gladde spiercellen.
• Gladde spiercellen produceren extracellulaire matrix (ECM) en zorgen voor kapselvorming en stabilisatie van de plaque, afbraak van ECM en apoptose van gladde spiercellen.
• T-lymfocyten reguleren inflammatie.
• Lipiden accumuleren extracellulair en intracellulair.
• ECM en necrotisch afval calcificeren (laat in de pathogenese).

Hemodynamische Verstoringen

• Plaques ontstaan meestal in openingen van bloedvaten, vertakkingen en langs de randen van de a. abdominalis.
• Laminaire stroming activeert endotheliale genen die beschermen tegen atherosclerose.

Lipiden

• Lipiden zijn in het bloed gebonden aan specifieke apoproteïnen en in de vorm van specifieke lipoproteïne complexen.
• Dyslipoproteinemieën zijn afwijkingen in lipoproteïnen, zoals verhoogde LDL-cholesterol en verlaagde HDL-cholesterol.
• Dyslipoproteinemieën kunnen het gevolg zijn van mutaties in apoproteïnen of onderliggende aandoeningen en gaan gepaard met een verhoogd risico op atherosclerose.

Inflammatie

• Ontstekingsreacties worden getriggerd door opstapeling van cholesterolkristallen en vrije vetzuren in macrofagen.
• Er wordt pro-inflammatoir cytokine IL-1 geproduceerd om leukocyten aan te trekken en T-lymfocyten worden geactiveerd.
• Macrofagen produceren zuurstofradicalen die de proliferatie van gladde spiercellen en productie van ECM stimuleren.
• Artherosclerotische laesies zijn toe te schrijven aan de chronische ontsteking.

Proliferatie van Gladde Spiercellen en ECM-Synthese

• Proliferatie van gladde spiercellen in de intima en synthese van extracellulaire matrix maakt van een fatty streak een volwassen atheroom.
• De afgezette ECM bevat voornamelijk collageen en stabiliseert de atherosclerotische plaques.

Necrose

• Wanneer plaque cellen sterven komen er lipiden vrij en ontstaan er necrotische resten.

Morfologie: Fatty Streaks

• Fatty streaks bestaan uit lipide-gevulde macrofagen (schuimcellen) en zijn niet verheven genoeg om obstructie te veroorzaken.
• Ze kunnen voorkomen in de aorta van baby's en bij veel adolescenten.

Atherosclerotische Plaque

• Het omvat intimale verdikking en ophoping van lipiden.
• Atheromateuze plaques zijn witgeel van kleur en tasten het lumen van de slagader aan.
• Plaques kunnen samensmelten, variëren in grootte, en komen het meest voor in de abdominale aorta, coronaire slagaders, arteriae popliteae en de cirkel van Willis.

Belangrijkste Onderdelen van een Atherosclerotische Plaque

• Gladde spiercellen, macrofagen en T-cellen.
• Extracellulaire matrix, inclusief collageen, proteoglycanen en elastische vezels.
• Intracellulair en extracellulair lipide.
• Rondom de laesie is er sprake van neovascularisatie.

Verschillende Gevolgen

• Veranderingen in de plaque: dit kan trombose en/of ischemie veroorzaken.
• Ruptuur of splijting van de plaque: dit kan embolie en trombose veroorzaken en hangt af van intrinsieke en extrinsieke factoren.
• MMPs regelen de collageen turnover en TIMPs moduleren de activiteit van MMPs.
• Ontsteking destabiliseert plaques.
• Erosie of ulceratie van de plaque door hypoxie.
• Hemorragie in de plaque: vergroot het volume van de plaque en versneld de ruptuur.
• Aneurysma: een uitstulping van het vat door atrofie met risico op ruptureren van het vat.
• Stenose: afsluiting door plaque.
• Perifere vasculaire ziekten zoals gangreen van de benen en claudicatio intermittens.
• Myocardinfarct (hartaanval).
• Herseninfarct (beroerte).
• Nierinsufficiëntie.

Atherosclerotische Stenose

• In kleine slagaders kunnen atherosclerotische plaques geleidelijk het lumen van het vat afsluiten, waardoor ze de bloedstroom kunnen belemmeren en ischemisch letsel veroorzaken.
• Er kan kritieke stenose optreden, waarbij de occlusie voldoende ernstig is om weefselischemie te veroorzaken.
• Als de occlusie in de coronaire een afname van 70% veroorzaakt in luminale dwarsdoorsnede kan er pijn op de borst ontstaan bij inspanning

Trombose

• Gedeeltelijke of totale trombose bovenop een verstoorde plaque is een centrale factor in acute coronaire syndromen.
• Trombines kunnen zo bijdragen aan de groei van atherosclerotische laesies.

Vaatvernauwing

• Vasoconstrictie kan plaque-verstoring versterkt worden.
• Vasoconstrictie wordt gestimuleerd door circulerende adrenerge agonisten, distunctie van endotheelcellen, vrijgifte van de inhoud van bloedplaatjes en mediatoren die vrijkomen uit perivasculaire ontstekingscellen.

Behandeling

• Er zijn verschillende medicamenten beschikbaar ter behandeling en preventie van atherosclerose.

Statines

• Statines, ook wel HMG-CoA reductase remmers genoemd, zijn cholesterolverlagende tabletten.
• Een hoog cholesterolgehalte is meer dan 5 mmol/L.
• Statines remmen het enzym HMG-CoA reductase, waardoor de lever LDL-cholesterol uit het bloed gaat opnemen en zo de LDL-concentratie in het bloed daalt.
• Bij de standaarddosering wordt de LDL-concentratie verlaagd met gemiddeld 1,1 mmol/L.
• Eén tot drie maanden later is de LDL-concentratie lager dan2,5 mmol/L (de gewenste waarde).
• Vervelende bijwerking is spierpijn.
• Een stappenplan voor cholesterolverlagende medicijnen:
  • Simvastatine is het goedkoopst en werkt het minst goed.
  • Atorvastatine is duurder en werkt beter.
  • Rosuvastatine is duurder en werkt nog beter.
• Wanneer een geneesmiddel het enzym CYP4A4 stimuleert, kan dit de werking van statines verminderen.
• Om deze reden wordt het drinken van grapefruitsap afgeraden bij gebruik van statines.

PCSK9-Remmers

• Een veel recenter ontwikkeld soort cholesterolverlagers is de PCSK9-remmer; via een injectie eens per twee weken.
• Het verlaagt de LDL-concentratie in het bloed.
• Het is nieuw, waardoor de interacties met andere medicatie nog niet bekend is, de gevolgen te laat bekend zijn en het is duur.

Ezetimibe

• Ezetimibe zorgt ervoor dat de opname van cholesterol in de darmen geremd wordt en werkt minder goed dan een statine, dus wordt het vaak in combinatie met een statine gegeven.