Vetzuren, Ketogenese, Regulatie

Vetzuurafbraak

• Vetzuren worden afgebroken tot acetyl-CoA via β-oxidatie.
• De vetzuren worden via de carnitine-shuttle naar het mitochondrium getransporteerd.
• Vetzuurafbraak produceert energie in de vorm van NADH en FADH2.
• De vetzuurafbraak gebeurt in hepatocyten, skeletspiercellen en vetcellen.

Ketogenese

• Ketonlichamen worden gevormd uit acetyl-CoA.
• Ze kunnen spontaan uiteenvallen in CO2 en aceton.
• Bij verbruik van NADH kan β-hydroxybutyraat worden gevormd tijdens ketogenese.
• Ketogenese vindt uitsluitend plaats in de mitochondriën van hepatocyten.
• Een overmatige ophoping van ketonlichamen in het bloed kan leiden tot ketoacidose.
• Ketoacidose komt vaak voor bij slecht gereguleerde diabetes type 1.

Regulatie door Glucagon

• Glucagon stimuleert gluconeogenolyse, gluconeogenese en lipolyse.
• Glucagon remt de glycolyse in de lever.

Regulatie door Insuline

• Insuline stimuleert de glycogeensynthese, vetzuursynthese, triglyceridensynthese en glycolyse in de lever.

Hormonale Regulatie

• Energie wordt overdag verkregen uit de voeding in de vorm van glucose.
• Bij een dreigend te lage glucosespiegel wordt glucose gevormd via glycogenolyse.
• De glycogeenvoorraad is beperkt en raakt snel op.
• Tijdens de nacht is gluconeogenese actief om de bloedglucosespiegel op peil te houden.
• Insuline wordt geproduceerd door de β-cellen van de pancreas en afgegeven bij verhoogde bloedglucosespiegels na een maaltijd.
• Insuline en glucagon zijn elkaars antagonisten en reguleren gezamenlijk het levermetabolisme.

Insuline Proces

• Insuline wordt geproduceerd als pro-insuline in de β-cellen van de pancreas.
• Vervolgens wordt het geknipt tot vrij insuline en een connecting peptide, C-peptide.
• Insuline en C-peptide worden verpakt in blaasjes in het endoplasmatisch reticulum.
• Ze kunnen worden uitgescheiden wanneer de bloedglucoseconcentratie hoog is.
• Insuline bindt aan de insulinereceptor aan de buitenkant van de cel.
• Het stimuleert de kinase-activiteit van de insulinereceptor binnen de cel, wat leidt tot signaaltransductie.
• Eiwitkinase B wordt geactiveerd door insuline en activeert verschillende andere doeleiwitten.
• Signaaltransductie zorgt ervoor dat blaasjes gevuld met glucose-transporteiwitten (GLUT) versmelten met het plasmamembraan.
• GLUT presenteert zich op het plasmamembraan, waardoor glucose de cel in kan gaan.
• GLUT-4 is afhankelijk van insuline.
• Het presenteert zich op het plasmamembraan na binding van insuline aan de insulinereceptor, waardoor glucose de cel in kan stromen.
• Insuline wordt uit het bloed verwijderd door endocytose van het insuline-receptorcomplex en afbraak van de inhoud van het blaasje.

Diabetes Mellitus Type 1

• In een gezonde situatie wordt de bloedsuikerspiegel tussen 4 en 8 mmol/l gehouden door de werking van insuline en glucagon.
• Diabetes mellitus is een aandoening waarbij het lichaam niet meer in staat is om de bloedsuikerspiegel op een normaal niveau te houden.
• Diabetes Mellitus wordt vastgesteld als de bloedglucosespiegel bij een nuchter persoon hoger is dan 7.0 mmol/l of hoger dan 11.0 mmol/l bij een niet-nuchter persoon.
• Bij diabetes mellitus is er meer glucose in de voorurine, waardoor glucose met de urine wordt uitgescheiden als de nierdrempel van 10 mmol/l wordt overschreden.

Epitheelcellen

• Epitheelcellen vormen een beschermende laag en reguleren de doorlaatbaarheid via cel-cel verbindingen: tight junctions, adherens junctions, desmosomen en gap junctions.
• Focale adhesies: integrines binden aan actine, betrokken bij celmigratie en mechanische signalering.
• Hemidesmosomen: α6β4-integrines en collageen XVII binden aan intermediaire filamenten en zorgen voor structurele stabiliteit.
• Homotypische bindingen zorgen voor stabiliteit binnen een weefsel, heterotypische bindingen voor dynamische interacties met de omgeving.

Kenmerken van Epitheel

• Vorm van de apicale cellaag: plaveisel (squamous), kubisch (cuboidal), cilindrisch (columnar).
• Aantal cellagen: eenlagig (simple), tweelagig, meerlagig (stratified).
• Functionele specialisatie: verhoorning, slijmproductie, trilharen, et cetera.

Alvleesklier

• Exocriene pancreas: bestaat uit sterk vertakte klieren, gerangschikt in acini; afvoerbuizen monden uit in de ductus pancreaticus, en is onderverdeeld in sereuze klieren (pro-enzymen, niet geglycosyleerde eiwitten) en muceuze klieren (slijm, sterk geglycosyleerde eiwitten).
• Endocriene pancreas: hormoonafgifte via eilandjes van Langerhans.

Principes van Bio-regulatie

• Homeostase vereist negatieve feedback, waarbij processen worden geactiveerd om een variabele terug te brengen naar de gewenste waarde (setpoint) wanneer deze afwijkt.
• Verstoring, zowel fysiologisch als pathologisch, kan afwijkingen van de norm veroorzaken in homeostatische regelsystemen.
• Homeostatische regelsystemen handhaven fysiologische variabelen binnen grenswaarden, niet exact op één waarde.
• De functiecurven van de elementen is de regelkring bepalen in welke mate de variabele wordt gereguleerd.
• Het werkpunt is het punt waarin de processen in een regelkring in balans zijn en er sprake is van een dynamisch evenwicht.
• Regelsystemen kunnen verstoringen compenseren.
• Zolang een verstoring gecompenseerd kan worden, is het ziektebeeld latent.
• Zodra de homeostase wordt aangetast, kan een ziektebeeld manifest worden.
• Een eenvoudige hormonale regelkring bestaat uit een kring van twee hormonen, waarbij klieren verschillende functiecurven van de hypofyse-hypothalamus-bijnierschors-as beïnvloeden.
• Een feedforward-systeem meet niet het niveau van de te regelen variabele, maar het niveau van de storing en kan anticiperen op veranderingen in plaats van erop te reageren zoals een feedbacksysteem dat doet.
• Positieve feedbacksystemen hebben beide functiecurven negatieve hellingen, wat resulteert in een alles-of-nietsprincipe waarbij processen in het lichaam maar één kant op kunnen.

Embryologie van de Pancreas

• De pancreas ontwikkelt zich vanuit het voordarm endoderm als derivaat in de ventrale en dorsale pancreas.
• Pancreasvorming tijdens de embryonale ontwikkeling verloopt in verschillende stadia.
• Tijdens stadium 13 zijn de ventrale en dorsale pancreas zichtbaar als endodermale derivaten.
• Tijdens stadium 16 groeit de ventrale pancreas richting dorsaal en fuseert met de dorsale pancreas.
• Het galwegsysteem ontwikkelt een anastomose tussen de afvoergangen.
• De ductus van de dorsale pancreas (ductus van Santorini) gaat in regressie.
• Tijdens stadium 23 is er een nauwe relatie tussen de pancreas, het duodenum en de vena portae.
• De papil van Vater is de gezamenlijke uitmonding van de ductus choledochus en de ductus pancreatis.
• Zowel het exocriene als het endocriene deel van de pancreas, alsook de schildklier en de bijschildklieren, ontstaan uit endodermale structuren.

Ureumcyclus

• Tijdens ureumcyclus wordt de aminogroep in aminozuren niet gebruikt bij de afbraak van aminozuren tot voorlopermoleculen voor gluconeogenese of ketogenese.
• Alleen het koolstofskelet wordt hierbij gebruikt.
• De eerste stap in de afbraak van aminozuren is transaminase, waarbij de aminogroep wordt overgeplaatst naar een ander molecuul.
• Dit resulteert in de vorming van alfa-ketonzuur.
• De vrijgekomen aminogroep wordt geaccepteerd door alfa-ketoglutaraat en vormt zo glutamaat.
• Glutamaat staat de aminogroep af in de lever in de vorm van ammoniak (NH3).
• Ammoniak gaat de ureumcyclus in, waarin het wordt omgezet in ureum.
• Ureum is een minder giftig molecuul dat via urine wordt uitgescheiden.
• De ureumcyclus vindt voornamelijk plaats in levercellen, maar kan ook in de nieren optreden.
• De ureumcyclus bestaat uit vijf stappen, waarvan de eerste twee in de mitochondriën van de levercel plaatsvinden en de andere drie in het cytoplasma.
• Bij de afbraak van aminozuren komt alle ammonium uiteindelijk in de lever terecht.
• De vijf stappen van de ureumcyclus omvatten: de vorming van carbamoylfosfaat, de vorming van citrulline, vorming van argininosuccinaat, de afbraak van argininosuccinaat tot arginine en fumaraat, de hydrolyse van arginine tot ureum en ornithine.
• Uiteindelijk bestaat ureum uit CO2, H2O, aminogroepen afkomstig van aspartaat en vrij ammoniak.
• Ureum wordt via de bloedsomloop naar de nieren getransporteerd en uitgescheiden via urine.
• Het enzym dat de eerste stap van de ureumcyclus katalyseert, carbamoylfosfaatsynthetase I, wordt alleen actief in aanwezigheid van N-acetylglutamaat.
• Gluconeogenese is het proces waarbij glucose wordt gevormd uit andere moleculen, zoals pyruvaat.
• Oxaloacetaat, fosfo-enolpyruvaat.
• ATP, geproduceerd uit acetyl-CoA tijdens de bèta-oxidatie van vetzuren, draagt bij aan gluconeogenese door de onomkeerbaarheid van de omzetting van pyruvaat naar acetyl-CoA.
• Een klein aantal vetzuren kan echter wel worden omgezet in tussenproducten van de citroenzuurcyclus en sommige aminozuren kunnen direct worden omgezet in acetyl-CoA.
• Ketogenese is een alternatief proces om de glucosespiegel te onderhouden tijdens langdurig vasten.
• Ketonen zijn oplosbaar in water en kunnen door de bloed-hersenbarrière gaan om ATP te produceren in de hersenen tijdens honger.
• Bèta-oxidatie van vetzuren leidt tot de productie van acetyl-CoA, dat de citroenzuurcyclus kan binnentreden om ATP te produceren.

Diabetes Mellitus Type 2

• Er zijn drie hoofdgroepen diabetes: auto-immuun diabetes, monogenetische vorm van diabetes en leefstijl-gerelateerde diabetes.
• Risicogroepen voor diabetes type 2 zijn mensen van 45 jaar en ouder met risicofactoren zoals een BMI boven de 27, centrale adipositas, familiegeschiedenis, hypertensie, vetstofwisselingsstoornissen, hart- en vaatziekten en bepaalde etnische achtergronden.
• Metabool syndroom is de term voor een specifiek geheel van aandoeningen.
• Het komt voor bij een gestoorde stofwisseling, waarbij verhoogde resistentie van cellen voor insuline een hoofdoorzaak is.
• Indicaties voor een glucosemeting zijn onder andere bepaalde klachten zoals polydipsie, polyurie, vermagering, terugkerende urineweginfecties, pruritus vulvae en balanitis.
• Sensibiliteitsstoornissen, mononeuropathieën.
• Behandeling van diabetes mellitus type 2 kan zowel niet-medicamenteus als medicamenteus zijn.
• De aanpak bestaat uit niet-medicamenteuze behandelingen, beeldvorming van de patiënt wat betreft DM2, voorlichting over DM, advies om af te vallen bij een BMI hoger dan 25, stoppen met roken en voldoende bewegen.
• Onderzoek suggereert dat patiënten die hun energie-inname met 10 tot 20% verminderen, een adequate glucoseregulering kunnen bereiken.
• Roken en een sedentaire levensstijl verhogen het risico op diabetes mellitus type 2.
• Leefstijlmanagement is belangrijk, zoals gezonde voeding, voldoende lichaamsbeweging, gewichtsbeheersing en stoppen met roken.
• Bij onvoldoende glucoseregulering kunnen aanvullende maatregelen genomen worden, zoals intensieve medicamenteuze therapie.

Insuline Resistentie

• Insuline speelt een rol bij het handhaven van de streefwaarde van glucose in het bloed.
• Insulinespiegels fluctueren gedurende de dag, zoals bijvoorbeeld na maaltijden en tijdens de nacht.
• Insuline heeft een remmende werking op glucagonsecretie en bevordert glucoseopname en -opslag in lever, spieren en vetweefsel.
• Bij gezonde personen: een hoge glucose stimuleert insulinesecretie en remt glucagonsecretie; een lage glucose remt insulinesecretie en stimuleert glucagonsecretie.
• Bij diabetes type 1 is er geen insulinesecretie vanwege niet-functionerende bèta-cellen, wat leidt tot verhoogde bloedglucosespiegels, verhoogde gluconeogenese, verhoogde lipolyse, verhoogde ketogenese en gluconeogenese.
• Bij diabetes type 2 is er sprake van insulineresistentie, waarbij er wel insulineproductie is, maar de organen minder gevoelig zijn voor insuline.
• In de eerste fase van diabetes type 2 compenseert de bèta-cel voor insulineresistentie door hyperinsulinemie.
• In de tweede fase ontstaat bèta-cel insufficiëntie en een tekort aan insuline om de resistentie te compenseren.
• Dit leidt tot verhoogde bloedglucosespiegels.
• De gevoeligheid van organen voor insuline kan beschreven worden met een dosis-respons curve.
• Insulineresistentie leidt tot een verschuiving van deze curve met hogere dosis-insuline en verminderde maximale respons.
• Overgewicht en obesitas zijn geassocieerd met het ontstaan van diabetes en insulineresistentie.
• Signaaltransductie via de insuline receptor en het proteïne kinase B (PKB/Akt) speelt een rol in de werking van insuline.
• Er is onderzoek naar fosforylering bij insulineresistentie.
• Het onderliggende mechanisme van insuline-resistentie, zoals de Shulman hypothese, is nog onderwerp van discussie.
• Bij gezonde mensen is het vetweefsel de primaire opslagplaats voor triglyceriden.
• Bij overgewicht wordt vet ook opgeslagen in de lever, wat kan leiden tot een vette lever.
• Diacylglycerol, een stof die verhoogd is bij een vette lever, heeft een stimulerend effect op proteïne kinase C (PKC).
• PKC fosforyleert insuline receptoren op de verkeerde plek, waardoor normale fosforylering wordt geremd en de insuline receptor minder actief is.
• Minder actieve insuline receptoren leiden tot verminderde signaaltransductie en activatie van andere doeleiwitten.
• Dit resulteert in een verminderd effect van insuline, waardoor er meer insuline nodig is voor hetzelfde effect.
• Kinderen van ouders met diabetes mellitus type 2 hebben een 4% kans om zelf diabetes type 2 te ontwikkelen, vergeleken met de 7% kans in de gehele bevolking.

Orale Antidiabetica

• Insulinesecretie kan beïnvloed worden door farmacologische interventies die kaliumkanalen blokkeren.
• Medicijnen die op kaliumkanalen werken, zijn sulfonylureumderivaten en meglitinides.
• Sulfonylureumderivaten activeren de sulfonylureum receptor op de kaliumkanalen, waardoor ze sluiten en de cel sneller depolariseert bij prikkeling.
• Meglitinides hebben hetzelfde effect, maar werken sneller en minder lang.
• Belangrijke bijwerkingen zijn hyperglykemie, gewichtstoename en gastro-intestinale klachten.
• Deze medicijnen zijn gecontra-indiceerd bij een gestoorde lever- en/of nierfunctie vanwege verhoogd risico op bijwerkingen.
• Incretines, zoals GIP en GLP-1, zijn peptidehormonen die in de darm worden uitgescheiden bij de aanwezigheid van voedsel.
• GLP-1 verhoogt de insuline-uitscheiding, remt glucagonafgifte, vertraagt maaglediging en geeft een verzadigingsgevoel.
• Synthetische incretinemimetica, zoals exenatide, liraglutide, bootsen GLP-1 na en stimuleren zo de GLP-1 receptor, maar hebben bijwerkingen zoals gewichtsverlies, misselijkheid, braken en diarree.
• Remming van DPP-4 verlengt de halfwaardetijd van GLP-1 en kan de werking versterken.
• Medicijnen die DPP-4 remden zijn: sitagliptine, vildagliptine, saxagliptine en linagliptine.
• PPAR-gamma receptoren zijn kernreceptor-eiwitten die de expressie van genen reguleren, stimulatie van deze receptoren vermindert insulinesecretie.
• Thiazolidinedionen zijn PPAR-gamma receptor agonisten en stimuleren deze receptoren, maar het effect kan pas na enkele weken merkbaar zijn.
• Ze worden gebruikt als tweede- of derdelijnsbehandeling bij intolerantie voor, of falen van, metformine.
• Bijwerkingen van thiazolidinedionen zijn gastro-intestinale klachten, vochtretentie en oedeem, gewichtstoename en hypoglykemie.
• Een biguanide, zoals metformine, is de eerste keus bij medicinale behandeling van diabetes type 2.
• Het remt het lactaatmetabolisme, vermindert gluconeogenese en stimuleert glucoseopname in spieren en adipozyten.
• Bijwerkingen van metformine zijn gastro-intestinale klachten, verminderde vitamine B12 absorptie, lactaatacidose en onderdrukking van het hongergevoel.

Overige medicatie

• Alfa-glucosidaseremmers, zoals acarbose, remmen alfa-glucosidase en vertragen de afbraak van oligosachariden tot glucose, waardoor de glucoseopname wordt verminderd

• SGLT-2 remmers, zoals dapagliflozine, remmen de resorptie van glucose in de nieren, waardoor glucose wordt uitgescheiden in de urine; de effecten op lange termijn zijn nog niet aangetoond.