Statistik und epidemiologische Methoden

Überblick über statistische und epidemiologische Methoden

• Die Pharmakoepidemiologie umfasst verschiedene Arbeitsgebiete und Ziele.
• Datenquellen sind ein zentraler Bestandteil epidemiologischer Studien.
• Studiendesigns und Effektschätzer spielen ebenfalls eine wichtige Rolle.
• Confounding, Selektionsbias und Informationsbias sind potenzielle Fehlerquellen.
• Es gibt randomisierte und nicht-randomisierte Studien.
• Bei der Forschung ist es wichtig, Confounder und Bias anzusprechen.
• Zu den Methoden, diese anzugehen, gehören Stratifikation, Adjustierung, Matching-Verfahren und Propensity Score Ansätze.

Pharmakoepidemiologie

• Sie untersucht die Anwendung und Wirkungen von Arzneimitteln in Populationen.
• Sie überschneidet sich mit den Bereichen Pharmakologie und Epidemiologie.

Historische Ereignisse

• Diethylenglykol im Elixir Sulfanilamide führte zu Nierenversagen.
• Der US Food, Drug & Cosmetic Act von 1938 führte Toxizitätsprüfungen vor der Marktzulassung ein.
• Die Contergan-Einnahme während der Schwangerschaft führte zu hypo- und aplastischen Fehlbildungen bei Neugeborenen.
• Dies führte also zu einer grundlegenden Reform des Arzneimittelrechts.

Arbeitsgebiete

• Deskriptive Studien beschreiben den Arzneimittelgebrauch in verschiedenen Patientengruppen, z.B. nach Geschlecht, Alter oder Polypharmazie.
• Analytische Studien fragen nach der Risikomodifikation der Krankheitsentstehung durch Pharmaka.
• Die Pharmakovigilanz nutzt deskriptive und analytische Pharmakoepidemiologie zur Fragen der Arzneimittelsicherheit.

Ziele

• Ziel ist die Einschätzung von Effizienz und Sicherheit von Pharmakotherapien bei verschiedenen PatientInnengruppen.
• Die Forschung zielt auf die Identifizierung von Risikokonstellationen beim Arzneimittelgebrauch.

Datenquellen in der medizinischen Forschung

• Grundlagenforschung: Methodenentwicklung, Zell- und Tierversuche.
• Klinische Forschung: Experimentelle Studien, Klinische Prüfung (Phase I-IV).
• Epidemiologische Forschung: Querschnitt-, Surveillance-, Fall-Kontroll- und Kohortenstudien, Interventionsstudien.
• Übergreifende Analysen: Reviews (narrativ, systematisch) und Meta-Analysen.

Daten

• Primärdaten: RCTs, Fall-Kontroll-Studien, Kohortenstudien.
• Sekundärdaten: Register-basierte Daten von Krankenkassen.

Kohortenstudien

• Dabei wird eine definierte Personengruppe, die Population, über einen bestimmten Zeitraum beobachtet.
• Ziel ist, Veränderungen des Status der Kohorte zu untersuchen (z.B. Gesundheitsstatus, Medikamenteneinnahme).
• Es findet ein Vergleich von mindestens zwei Gruppen statt, wie z.B. „user/non-user“.
• Von der Studienpopulation werden exponierte und nicht exponierte Personen beobachtet für das Outcome.

Analyse von Studiendesigns und Effektschätzung

• Inzidenzstudie: Misst Inzidenzquote (kumulative Inzidenz) und Inzidenzrate (Inzidenzdichte) zur Schätzung des Risikoverhältnisses (RR) bzw. Inzidenzratenverhältnisses (IRR).
• Fall-Kontroll-Studie: Nutzt die Chance ("Odds"), um das Chancenverhältnis (OR) zu berechnen.
• Time-to-event Analyse: Bewertet das Risiko ("Hazard") und schätzt das Risikoverhältnis (HR) mittels Überlebenszeitanalyse.

Inzidenzquote

• Sie wird berechnet als die Anzahl der Individuen mit einem Ereignis dividiert durch die Anzahl der Individuen unter Risiko.
• Die Inzidenz wird in exponierten und nicht exponierten Gruppen verglichen.

Relatives Risiko (RR)

• Das Relative Risiko (RR) wird anhand einer Vierfeldertafel berechnet, die die Exposition und das Outcome berücksichtigt.
• Die Formel lautet Inzidenzquote exponiert / Inzidenzquote nicht exponiert: a/(a+b) / c/(c+d)
• Die Zeitperiode der Inzidenzberechnung ist verkürzt dargestellt.

Probleme mit der Inzidenz

• Zeitliche Aspekte: Ereignisse können zu unterschiedlichen Zeitpunkten auftreten.
• „Loss-to-follow-up“ und Wechsel der Exposition: Teilnehmer können die Studie verlassen oder ihre Exposition ändern.

Inzidenzrate

• Die Rate wird berechnet, indem die Anzahl der Ereignisse (Outcomes) durch die Personenzeit unter Risiko dividiert wird.

Inzidenzratenverhältnis (IRR)

• IRR ist das Verhältnis der Inzidenzrate in der exponierten Gruppe zur Inzidenzrate in der nicht exponierten Gruppe.
• Die Formel lautet: IRR = Inzidenzrate exponiert / Inzidenzrate nicht exponiert.

Fall-Kontroll-Studie (FKS)

• In einer FKS werden exponierte und nicht exponierte Personen hinsichtlich des Outcomes (Fälle) und des Nicht-Outcomes (Kontrollen) untersucht.
• Die Studienpopulation wird aus der Zielpopulation gezogen.

Chancenverhältnis (OR)

• Das Chancenverhältnis (OR) wird berechnet als Expositionschance Fälle / Expositionschance Kontrollen, was a/c / b/d entspricht.
• Wenn die Inzidenz klein ist (< 5-10%), ist OR ≈ RR.

RR und OR

• Es wird durchgespielt, wie RR und OR für verschiedene Vierfeldertafeln mit niedriger vs. hoher Inzidenz sich verhalten.

Time-to-event Analyse

• Die Analyse betrachtet die Zeit bis zum ersten Auftreten eines Ereignisses anstelle von Inzidenzen in einem Zeitraum.
• Kaplan-Meier-Kurven werden häufig in RCTs zur Überlebenszeitanalyse verwendet.

Time-to-event Analyse II

• Statistik: Cox Proportional Hazard Regression.
• Effektmaß: Hazard Ratio (HR).
• Hazards können sich über die Zeit verändern und es sind multivariate Analysen unter Einbeziehung von zeitabhängigen Kovariaten möglich.

Bias

• Bias: systematischer Fehler; nicht adressierbar durch Stichprobengröße.
• Chance: zufälliger Fehler; umso kleiner je größer der Stichprobenumfang.
• Effektschätzer können kausal sein, wenn Chance und Bias ausgeschlossen wurden.

Arten von Bias

• Confounding: Ein Faktor, der die Assoziation zwischen Exposition und Outcome beeinflusst.
• Selektionsbias: Einfluss durch Selektion der Studienpopulation.
• Informationsbias: Einfluss durch fehlende oder unzureichend erhobene Variablen in einer Studie (z.B. Exposition, Outcome, Confounder).

Confounding

• Ein Confounder ist ein Risikofaktor für den Outcome.

Confounding II

• Ein Confounder ist assoziiert mit der Exposition.

Confounding - Beispiel

• Die Frage ist, ob Kaffee Krebs verursacht.
• Ein fiktives Beispiel zeigt die Vierfeldertafel für Kaffeekonsum und Krebsdiagnose.
• Das errechnete RR soll 1,72 betragen.

Confounding – Beispiel II

• Confounding durch Rauchen ist ein weiterer zu berücksichtigender Faktor bei der Frage, ob Kaffee Krebs verursacht.

Stratifizierte Analyse

• Die Analyse wird für die gesamte Kohorte (n = 20.000) durchgeführt.
• Es gibt NichtraucherInnen (n = 15.000) und RaucherInnen (n = 5.000).
• Man berechnet die Vierfeldertafel für alle drei Gruppen.

Stratifizierte Analyse II

• Die Analyse für NichtraucherInnen und RaucherInnen wird mit dem gleichen Datensatz wie zuvor angezeigt.
• Man berechnet des Weiteren die Vierfeldertafel für Rauchen und Krebs.

Confounding – Beispiel III

• Er fasst das Ergebnis zusammen: Krebs durch Kaffee? RR=1,72, Wahres RR = 1,0, RR durch Rauchen = 6,0

Confounding durch Indikation

• Die Indikation bzw. Schwere der Erkrankung kann als Confounder wirken

Confounding durch Indikation, Bsp.

• Depression ist Confounder bei der betrachtung von SSRI und Selbstmord

Confounding adressieren

• Die Identifizierung potenzieller Confounder ist wichtig.
• Geeignete Quellen: Guidelines, Literatur.
• Man berücksichtigt Unterschiede in verschiedenen Populationen und Erhobene/ Nicht-erhobene Confounder.
• “Measured" Confounder, adressieren durch z.B. Matching, Stratifizierung, multivariate Analysen

Selektionsbias

• Es wird ein Selektionsbias grafisch dargestellt.
• Ein Diagramm, das die Zielpopulation und Studienpopulation in Bezug auf Outcome und Exposition veranschaulicht.

Selektionsbias II

• Es wird ein Selektionsbias grafisch dargestellt

Selektionsbias Beispiel

• Es wird eine Fall-Kontroll-Studie im Krankenhaus, der Risikofaktor ist Rauchen und die Auswirkung ist Schlaganfall.
• Das Problem hier ist, dass Rauchen das Risiko für Krankenhauseinweisung erhöht und das Ergebnis verfälscht.

Kontrollauswahl ohne Bias

• Es werden die Ergebnisse eine populationsbasierte Verteilung (Expositionschance in Kontrollen = 0,5) und zufälliger Stichprobe gezeigt
• Wahres OR= 3,0, Studien OR= 3,1

Kontrollauswahl mit Bias

• Es werden die Ergebnisse eine populationsbasierte Verteilung (Expositionschance in Kontrollen = 0,5) und eine Verteilung mit Krankenhausfällen gezeigt
• Wahres OR= 3,0, es wird kein Studien-OR gegeben

Kontrollauswahl mit Bias II

• Es werden die Ergebnisse eine populationsbasierte Verteilung (Expositionschance in Kontrollen = 0,5) und eine Verteilung mit Krankenhausfällen mit mehr RaucherInnen gezeigt
• Wahres OR= 3,0, Studien OR= 1,0

Kontrollauswahl mit Bias III

• Es werden die Ergebnisse eine populationsbasierte Verteilung (Expositionschance in Kontrollen = 0,5) und eine Verteilung mit Krankenhausfällen mit mehr RaucherInnen gezeigt
• Wahres OR= 3,0, Studien OR= 1,0, Lösung: Populationsbasierte Kontrollen

Informationsbias

• Informationsbias wird „Mess-Bias“ genannt
• Tritt durch unzureichend erhobene Variablen bzw. durch Fehlklassifikation auf.
• Es wird differenziert in nicht-differenziell / differenziell: Fehlklassifikation unabhängig / abhängig von Exposition bzw. Outcome

Informationsbias II

• Differenzielle Fehlklassifikation: abhängig von Exposition oder Outcome
• Erinnerungsbias („recall bias"): (Angabe der) Exposition abhängig vom Outcome , Detektionsbias: (Detektion des) Outcome abhängig von Exposition
• Die Richtung des Bias ist nicht vorhersagbar und Informationsbias wird adressiert durch gut geplante Studien und validierte Faktoren für Exposition und Outcome

Protopathic bias

• Erste Symptome des (noch nicht detektierten) Outcomes (z.B. Erkrankung) sind Grund für Exposition (z.B. Verschreibung)
• Umgekehrter Zusammenhang („reverse causation“

Dieser Kursabschnitt behandelt statistische und epidemiologische Methoden und ihre Anwendung in der Pharmakoepidemiologie. Themen sind Studiendesigns, Datenquellen und potenzielle Fehlerquellen wie Confounding und Bias. Es werden verschiedene Methoden zur Behebung dieser Probleme behandelt.