Sistema inmunitario y citoquinas

• Las citocinas son un conjunto de proteínas que actúan como mensajeros intercelulares.

Sistema inmunitario

• El sistema inmunitario es un conjunto de células, tejidos y órganos que defienden el organismo.
• La función del sistema inmunitario es proteger al organismo contra agentes extraños.
• Para ejercer su función, el sistema inmunitario se interconecta a través de contacto directo entre células y proteínas solubles llamadas citocinas.

Contacto directo

• El contacto directo se da a través de receptores de membrana donde una célula tiene adesina y la otra el receptor.

Citoquinas

• Las citocinas son producidas por una célula activada que puede activar otras células.
• La célula blanco o diana es activada por una citosina y ejerce un efecto biológico que colabora en el mecanismo de defensa.
• Los nombres de las citocinas se basan en su función biológica.
• Los interferones interfieren con la replicación viral.
• El factor de necrosis tumoral produce necrosis en tumores.
• Las interleucinas participan en la transmisión de señales entre leucocitos.
• Los nombres de las citocinas también se basan en la célula que las produce.
• Las monocinas son producidas por monocitos o células fagocíticas nucleares (monocitos y macrófagos).
• Las linfocinas son producidas por linfocitos.
• Las citocinas son proteínas producidas por células, también llamadas citoquinas.
• La naturaleza química de las citocinas es proteica y pueden ser glicosiladas.
• Las citocinas tienen un bajo peso molecular, menor a 30 kDa (30.000 daltons) y son monoméricas.
• Las células que producen citocinas pueden ser del sistema inmunitario como leucocitos, células dendríticas y linfocitos NK.
• Las células que no son del sistema inmunitario que producen citocinas son células endoteliales, epiteliales, del músculo liso y hepatocitos.
• Las citocinas se sintetizan ante la reacción de un agente extraño o sus productos.
• Hay dos tipos de respuestas inmunitarias: la innata y la adquirida.
• Los dos tipos de respuestas inmunitarias producen citocinas, pero difieren en la prioridad de producción y el efecto de la respuesta.
• La célula principal productora de la respuesta innata de citocina es el macrófago.
• La célula principal productora de la respuesta adquirida de citocina es el linfocito T CD4 o Linfocito T helper.
• Las citocinas actúan como mensajeros intercelulares que amplifican la respuesta de las células que sufren un proceso de maduración.

Funciones generales de las citocinas:

• Cada célula debe tener un receptor para que actúe una citocina.
• Las citocinas pueden aumentar o disminuir la respuesta inmunitaria en la fase de activación.
• Las citocinas diferencian células y las hacen proliferar para que cumplan su función en la fase efectora con respecto a la respuesta adaptativa.
• En la respuesta efectora, las citocinas activan los macrófagos de la respuesta inmune innata, haciendo más eficaz la destrucción de microorganismos.
• Las citocinas también pueden aumentar o disminuir la inflamación, el proceso de cicatrización, la hematopoyesis y la angiogénesis.
• Las citocinas son proteínas glicosiladas que pesan menos de 30 kDa y sirven como señales para activar células en respuesta inmunitaria.
• Las citocinas se sintetizan de novo y transitoriamente en respuesta a un estímulo, y dejan de producirse cuando se elimina el antígeno.
• Las citocinas son extremadamente potentes y actúan a concentraciones muy bajas, como nanogramos, picogramos o femtogramos.
• Las citocinas son producidas por diversas células siempre y cuando tengan núcleo.

Propiedades de las citocinas

• Pleiotropía: Una misma citocina ejerce diversas funciones dependiendo de la célula que active.

Ejemplo de Pleiotropía

• Interleucina 2 activa a la célula NK y aumenta su actividad citotóxica, pero activa a un Linfocito T y lo hace proliferar.
• Redundancia: Varias citocinas ejercen el mismo efecto en la misma célula blanco.

Ejemplo de Redundancia

• IL2, IL4, IL7, IL4, IL6 favorecen la proliferación del linfocito B.
• Sinergismo: Dos o más citocinas juntas tienen un efecto mayor que solas (ej. IL4 e IL5).
• Antagonismo: Una citocina bloquea la acción de otra.

Ejemplo de antagonismo

• Un linfocito T activado produce IL4 y está en el linfocito B que se ha convertido en célula plasmática; el interferón bloquea a la IL4 para evitar el cambio de isotipo de la inmunoglobulina.

Efecto de una citocina en una célula blanco

• Autocrino: La misma célula que produce la citocina tiene receptores para ella, activándose a sí misma.
• Paracrino: La célula productora y la célula diana son diferentes pero cercanas.
• Endocrino: La célula productora está lejos de la célula diana, por lo que la citocina debe viajar por circulación.

Clasificación de las citocinas:

• Se basa en su estructura química, las células que las producen, las acciones o funciones biológicas predominantes, y los efectos que tienen en el sistema inmunitario.
• Las citocinas pueden ser mediadoras y estimuladoras de la inmunidad innata e inflamación, quimiocinas, mediadoras y estimuladoras de inmunidad específica, estimuladoras de la hematopoyesis, o ejercer control y desactivación de la inflamación y la inmunidad.

Funciones de las citocinas:

• Citocinas mediadoras y estimuladoras de la inmunidad innata e inflamación.
• Quimiocinas que participan en el proceso de quimiotaxis.
• Citocinas mediadoras y estimuladoras de la inmunidad específica.
• Estimuladoras de la hematopoyesis.
• Citocinas que ejercen control y desactivación de la inflamación y de la inmunidad.
• Una citocina de respuesta innata puede estar presente en una respuesta adaptativa y viceversa.

Quimiocinas:

• Las quimiocinas participan en el fenómeno de quimiotaxis.
• La quimiotaxis es el movimiento dirigido de las células desde el torrente sanguíneo hacia el sitio de la lesión.
• Las células hacen quimiotaxis porque reciben señales de citocinas que les indican dónde se necesitan y se adhieren al endotelio para llegar al sitio de la lesión.
• Todos los leucitos pueden producir quimiocinas, incluyendo macrófagos, linfocitos T y linfocitos NK en las células inmunitarias.
• Los macrófagos son los principales productores de quimiocinas en las células inmunitarias.
• Las células endoteliales son las principales en producir quimiocinas en las células no inmunitarias.
• Hay cuatro familias de quimiocinas, dependiendo de la presencia de moléculas de cisteína en el extremo amino terminal de la cadena.

Familias de quimiocinas

• Quimiocinas de la familia C: producidas principalmente por linfocitos y atraen a estos.
• Quimiocinas de la familia CC: atraen a una diversidad de células, como linfocitos, monocitos y eosinófilos. La CCL11 es un ejemplo que atrae a eosinófilos.
• Quimiocinas de la familia CXC: la IL8 estimula la quimiotaxis de neutrófilos y monocitos.
• Quimiocinas de la familia CX3C: la fractalcina estimula la quimiotaxis de neutrófilos, monocitos y linfocitos.

Citocinas en la respuesta innata

• Ante un agente extraño, las primeras barreras son físicas y químicas, y si se superan, el macrógafo es la primera célula en atacar.
• Los macrófagos fagocitan al agente extraño y se activan para producir citocinas y mandar señales.
• Las citocinas que participan en la respuesta inmune innata son: IL1, IL6, IL12, factor de necrosis tumoral alfa e interferón gama.

Factor de necrosis tumoral alfa (TNF-alfa)

• Producido por: fagocitos mononucleares como macrófagos y monocitos.
• Estimula a otras células para ejercer acciones.
• El estímulo más potente para la producción de TNF-alfa es la presencia de lipopolisacáridos de bacterias Gram negativas.
• El TNF-alfa es el mediador principal de la respuesta inmunitaria inflamatoria.

Concentraciones de TNF-alfa

• Dependiendo de la concentración, puede causar inflamación local, efectos sistémicos o shock séptico.
• A nivel local, activa neutrófilos y macrófagos, y estimula la expresión de moléculas de adhesión (ligandos) en células endoteliales.
• Si la concentración de TNF-alfa es moderada, tiene efectos sistémicos como fiebre al actuar en el hipotálamo, induce la producción de proteína amiloide sérica o fibrinógeno en el hígado, e inhibe el apetito, causando caquexia.
• Si la concentración de TNF-alfa es alta, inhibe las contracciones miocárdicas y el tono muscular liso de los vasos, causando hipotensión, consumo excesivo de glucosa e hipoglicemia severa. Esto puede llevar a trombos y shock séptico.

Funciones del TNF-alfa

• El factor de necrosis tumoral alfa es importante producir el desenlace.
• La interleucina 1 (IL1) tiene efectos similares al TNF-alfa.
• Activa la producción de interleucina 1 (IL1), que induce la apoptosis.
• Es producida por células endoteliales y macrófagos activados por el TNF-alfa.
• Participa en la activación de macrófagos y neutrófilos, la activación de células endoteliales para producir moléculas de adhesión, la producción de proteínas de fase aguda en el hígado y la fiebre.
• A diferencia del TNF-alfa, no induce shock séptico ni apoptosis, aunque haya cantidades muy altas.

Interleucina 6 (IL6)

• Se produce por: macrófagos, células endoteliales, fibroblastos y linfocitos T.
• Participa en la respuesta inmune innata y adaptativa al estimular la producción de proteínas de fase aguda en hepatocitos (proteína C-reactiva) y estimular los linfocitos B para transformarse en células plasmáticas y producir anticuerpos, y para proliferar.
• Potencia la acción de la interleucina 1 y factor de necrosis tumoral alfa.
• Aumenta el volumen de eritrosedimentación.

Interleucina 15 (IL15)

• Producida por macrófagos.
• Estimula la proliferación de células NK y potencia su acción citolítica.

Interleucina 12 (IL12)

• Es un mediador de la respuesta inmune innata contra microorganismos intracelulares y virus, y es un enlace esencial para la respuesta inmune adaptativa.
• El estímulo para su producción es la presencia de microorganismos y virus.
• Se produce por macrófagos y células dendríticas.
• Produce interleucina 2 (IL2), que induce a otras células a producir interferón gamma, el cual activa al macrófago.

Efecto de la Interleucina 12 sobre la respuesta inmune:

• Estimula las células NK para producir interferón gamma, activando macrófagos y aumentando la efectividad de la destrucción de microorganismos.
• Activa el linfocito TCD8 para producir interferón, lo cual tendrá efecto macrófago, así como destrucción microorganismos
• Induce la diferenciación del linfocito TH o TCD4 en una población TH1 productora de interferón gamma.

Interferón

• Interfiere con la replicación viral y se divide en dos tipos: el interferón 1 (alfa o beta) y el interferón 2 (gamma).
• El interferón alfa es producido por leucocitos, especialmente macrófagos, y el interferón beta es producido por fibroblastos.
• Hace que la célula infectada por un virus deje de producir proteínas, inhibiendo la replicación viral.
• Protege a las células vecinas no invadidas por el virus (estado antiviral) y activa las células NK para destruir virus y mejora la expresión molecular
• Histocompatibilidad El interferón 2 o interferón gamma también es un estímulo y mediador de la inmunidad
• Cuando el macrófago ejerce fagocitosis, se activa respuesta adaptativa y presenta lo procesado a una célula especializada, la cual comanda la respuesta que es el linfocito TH o TCD4
• Este linfocito se va a diferenciar en un TH1 que va a comandar la respuesta inmune celular, o en el TH2 que va a comandar la respuesta inmune humoral Interleucina 2 también recibe nombre de célula de proliferación de linfocitos
• Cuando se activa linfocito forma una clona, porque producido por linfocito TH pero tiene receptor, esa citocina genera su efecto sobre la misma céula (autocrina) y la activa para que prolifere. Si es producida por linfocito T CD8 en menor escala el efecto es el mismo Interferón gamma
• Tiene efecto antiviral pero no es su principal función, la principal función es una de tipo inmunitaria. Activa los macrófagos para procesos de destrucción e incita a células CD8 y células NK para un efecto destructor más agresivo. El factor de necrosis tumoral beta se produce por los linfocitos T y el
• Lleva a cabo su mecanismo en la respuesta inmune y la producción de interleucina 2, el interferón gamma, haciendo que la respuesta inmune se decline por respuesta celular
• En la respuesta TH2 va a dar producción de anticuerpos o respuesta humoral y participan inmunoglobulinas como interleucina 4, la cual producida estimula microorganismo. Interleucina 5 En combinación con Interleucina 4 activa los eosinófilos para combatir parasitas y facilita in activación de el los macrófagos. Interleucina 17 Reciente descubrimiento Es proinflamatorio entre respesuta no adquerida e imune.
• Estimula a la chemotaxis de las céulas lo cual ayuda a la producción de células hematopoyéticas. THi7 es cuando están en artitris

Celulas

• Cuando se monta las repsuesta hay células que se destruyen, y a existencia citonicas permiten reponer celulas del ehemotropoyesis
• factor de estimulaste de coloni CEI Las células madre pluripotenciales van a dar origen a las células del sistema que hace es activar la célula lo cual la hace ávida a recibir senales de citosinas
• Interleucina 3 va a activar, para que la células pluripotenciaL se diferencie en células progenitoras linfoide o mieloides Células progenitoras mieloides
• G-CSF y la M-CFS que estimulan para que se produzca de la célula progenitora granulocitos o produzca monocitos. CCF estimula para que se produzcan todas las células La interleucina 7 ayuda con la expresión de citocinas tanto como T y Linfocitos B Las interlucinas ejecen control y disactivacion las que mas dominan el proceso son
• Interlucina 10 macrófagos controlan procesos de inflamación, además no producen el factor de necrosis tumoral a ni producir interlucinas 1 El otro factor trasformador de crecimiento La expresión de las interlucinas 10 y los linfocitos de las clulasT inhiben acción de los macŕofagos y la celjlla se encuentra en reposo y no en accion

Membranade citonoca y sus propiedades

• Recepores de citocinas: son de 6 estructura las cual se activa dependiendo de la celula en cuestion
• Receptores de citocinas tipo 1: llamada hemopoyetina
• Los receptores tipo 2
• Los receptores para factor de necrosis tumoral
• Los receptores de superfamilia de inmunoglobulina que tienen una estructura parecida los anticuerpos
• Los receptores serpentinos o de 7 hélices transmembrana