Sindrome Mieloproliferativa Cronica

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Questions and Answers

Qual è la caratteristica principale delle sindromi mieloproliferative croniche?

Deficit differenziativo della cellula staminale

Espansione della linea linfocitaria

Riduzione della proliferazione cellulare

Espansione della filiera mieloide (correct)

Quale delle seguenti condizioni rappresenta un tipo di sindrome mieloproliferativa cronica?

Somatotropinoma

Leucemia mieloide cronica (correct)

Leucemia linfoblastica acuta

Anemia sideropenica

Qual è una caratteristica distintiva della policitemia vera?

Riduzione della massa eritrocitaria

Aumento della linfocitosi

Espansione eritropoietina-indipendente (correct)

Aumento della fibrosi midollare

Qual è la funzione principale della chinasi ABL1 nel contesto cellulare?

Regolare vari processi cellulari Signup and view all the answers

Cosa accade alla chinasi ABL1 quando il gruppo miristilico si lega al suo pocket?

ABL1 rimane in uno stato inattivo Signup and view all the answers

Quali domini sono presenti nella struttura di ABL1?

Dominio SH2 e dominio SH3 Signup and view all the answers

Quale conformazione di ABL1 è associata alla sua attivazione?

Conformazione aperta Signup and view all the answers

Qual è la caratteristica comune riguardante le piastrine nei pazienti affetti da LMC?

Sono frequentemente aumentate Signup and view all the answers

Qual è il sito di legame cruciale per la chinasi ABL1?

Sito di legame dell'ATP Signup and view all the answers

Quali sintomi sono più comunemente associati all'espansione della massa leucemica?

Tensione addominale Signup and view all the answers

Quale fenomeno si osserva nel 50% dei casi in modo obiettivo nei pazienti con LMC?

Splenomegalia Signup and view all the answers

Qual è la prevalenza del cromosoma Philadelphia nei pazienti affetti da LMC?

95% Signup and view all the answers

In che percentuale dei casi la milza non è palpabile nei pazienti con LMC?

50% Signup and view all the answers

Cosa caratterizza la fase blastica nella leucemia cronica mieloide (LMC)?

Blocco differenziativo cellulare con accumulo di elementi blastici Signup and view all the answers

Quale alterazione genetica è specificamente associata alla leucemia cronica mieloide?

Traslocazione t(9;22) e fusione BCR::ABL1 Signup and view all the answers

Qual è la funzione clinica del gene ibrido BCR::ABL1?

Determinare la patogenesi e fungere da bersaglio terapeutico Signup and view all the answers

Quale dei seguenti è un effetto della fusione BCR::ABL1 nelle cellule?

Attivazione della tirosino-chinasi con proprietà oncogeniche Signup and view all the answers

Qual è l'importanza della traslocazione t(9;22) nel monitoraggio della leucemia cronica mieloide?

Funziona come marcatore per la malattia residua e la risposta al trattamento Signup and view all the answers

Qual è il risultato di un evento di traslocazione reciproca tra i cromosomi 9 e 22?

Formazione del gene BCR-ABL1. Signup and view all the answers

Quale proteina è risultante dalla formazione del gene BCR-ABL1?

Una proteina di segnalazione attivata. Signup and view all the answers

Cosa implica la mancanza del dominio N-terminale myristoilato nella proteina BCR-ABL1?

Attivazione della kinase. Signup and view all the answers

Qual è un effetto misurabile della leucemia mieloide cronica (CML) nel sangue periferico?

Aumento significativo dei leucociti. Signup and view all the answers

Qual è il meccanismo principale attraverso cui la proteina BCR-ABL1 contribuisce alla leucemia?

Attivando la crescita delle cellule leucemiche. Signup and view all the answers

Quale dominio è essenziale per l'autoinibizione in proteine di fusione come BCR-ABL1?

Dominio N-terminale myristoilato. Signup and view all the answers

Cosa caratterizza il gene BCR-ABL1 rispetto al gene ABL normale?

Presenta un'attività non regolata. Signup and view all the answers

In quali termini è comunemente misurato l'aumento dei leucociti nel sangue periferico?

Unità per millimetro cubico. Signup and view all the answers

Quale proteina è rappresentativa nel trattamento della LMC?

p210 Signup and view all the answers

Qual è il meccanismo d'azione principale dell'imatinib?

Inibizione delle tirosino-kinasi Signup and view all the answers

Quali sono i nuovi inibitori di 2^ generazione menzionati?

Dasatinib e Nilotinib Signup and view all the answers

Quale inibitore è considerato di 3^ generazione?

Ponatinib Signup and view all the answers

Che tipo di profili di tossicità presentano i nuovi inibitori?

Differenti profili di tossicità Signup and view all the answers

Qual è il principale vantaggio dell'imatinib?

Risultati elevati e buona tollerabilità Signup and view all the answers

Cosa rappresenta il gene BCR::ABL1 nella patogenesi della LMC?

Un gene di fusione Signup and view all the answers

Quale tra le seguenti affermazioni riguardo ai diversi geni di fusione è corretta?

La loro formazione dipende dal punto di rottura sul cromosoma 22 Signup and view all the answers

Study Notes

Sindromi Mieloproliferative Croniche (Parte 1)

Gruppo di patologie clonali dell'emopoiesi caratterizzate da espansione della linea mieloide.
Origine cellulare: cellula staminale emopoietica multipotente.
Basi molecolari: attivazione costitutiva di proteine a funzione tirosin-chinasica che mediano il signalling proliferativo intracellulare.
Cronizzazione legata a sopravvivenza spontanea (misurata in anni) e all'assenza di deficit differenziativo della cellula staminale (e presenza di una spinta proliferativa abnorme e un arresto di maturazione).
Leucemia acuta come evoluzione, diversa per tipologia di patologia e trattamento.

Sindromi Mieloproliferative Croniche (Parte 2)

Esame di uno striscio di sangue periferico per valutare presenza di displasia.
Analisi per la presenza della fusione BCR-ABL1.
Se BCR-ABL1 è negativo, sequenziamento di prossima generazione.
In caso di mutazioni clonali, ulteriori analisi.

Sindromi Mieloproliferative Croniche (Parte 3)

Leucemia mieloide cronica: espansione della granulopoiesi, indipendente dai fattori di crescita mieloidi.
Policitemia vera: espansione dell'eritropoiesi, eritropoietina-indipendente.
Trombocitemia essenziale: espansione della piastrinopoiesi.
Mielofibrosi (con metaplasia mieloide epato-splenica): espansione extramidollare di tutta l'emopoiesi, con fibrosi (collagene, reticolina, fibroblasti) nel midollo osseo.

Leucemia Mieloide Cronica (LMC)

Neoplasia mieloproliferativa con fase cronica, accelerazione e crisi blastica.
Fase cronica: iperplasia del comparto mieloide nel midollo osseo e aumento di precursori mieloidi nel sangue periferico.
Fase accelerata e blastica: blocco differenziativo, accumulo di blasti nel midollo osseo e sangue periferico, progressiva sostituzione della normale emopoiesi.
La crisi blastica è simile a una leucemia acuta mieloide.

Evoluzione della LMC

Fase cronica: aumento di precursori e blasti nel midollo osseo e nel sangue periferico; volume splenico crescente.
Sintomi: febbre, dolori ossei, muscolari, sudorazioni notturne, calo ponderale.
Fase blastica: quadro clinico ed ematologico di leucemia acuta.

Caratterizzazione Citogenetica e Molecolare

LMC associata a specifici cambiamenti citogenetici e molecolari per determinare la patogenesi, la terapia efficace e il monitoraggio della malattia residua.
Alterazione: fusione dei geni ABL1 e BCR (sui cromosomi 9 e 22).
Cromosoma Philadelphia: piccolo cromosoma formato dalla traslocazione t(9;22)(q34;q11), porta a gene ibrido BCR::ABL1 attivato costitutivamente.
Studio delle caratteristiche di BCR::ABL1: strategie di monitoraggio e studio della malattia minima residua, sviluppo di farmaci mirati all'inibizione della tirosina-chinasi.

Kinasi ABL1

La kinasi è attivata dalla fosforilazione (e quindi da una conformazione attiva), regolando processi cellulari.
Assenza del terminale N-myristoylated porta a conformazione chiusa/inattiva.

Gene di fusione BCR::ABL1

La traslocazione reciproca porta alla formazione di BCR-ABL.
La proteina BCR-ABL1 è costitutivamente attiva, causando proliferazione incontrollata delle cellule leucemiche a causa della mancanza di auto-inibizione.

Sangue periferico nelle SMRC

Leucociti aumentati (fino a 500.000/mmc)
Precursori circolanti
Piastrine (spesso normali/aumentate, raramente ridotte)
Emoglobina (normale o lievemente ridotta)

Clinica SMRC

Diagnosi occasionale in circa il 50% dei casi.
Sintomi generici a causa dell'espansioni della massa leucemica.
Splenomegalia (espansione della milza, 50% dei casi).
Epatomegalia.
Linfoadenopatie sono rare/non sono caratteristiche di questa malattia.

Splenomegalia

Grado III-IV: nel 20% dei casi.
Grado I-II: circa il 30% dei casi.
50% dei casi senza splenomegalia.

Midollo osseo

Fase cronica: cellule normali con alcuni cambiamenti.
Fase blastica: accumulo di blasti (cellule immaturi) e alterazioni significative.

Cromosoma Philadelphia

Presente nel 95% dei casi di LMC.
Può essere trovato un genotipo diverso con tecniche di biologia molecolare, nonostante l'assenza di un cromosoma Philadelphia.

Patogenesi (Risposta alla terapia)

Aumento di cellule leucemiche nel tempo.
Classificazione della risposta alla terapia: risposta citogenetica completa, risposta molecolare maggiore, risposta molecolare profonda.
Considerazioni per sospendere la terapia.

Patogenesi (Meccanismo d'azione)

Attivazione di pathways intracellulari (MAPK, PI3K) da parte di BCR-ABL.
Blocco di pathways coinvolti nella crescita cellulare.
Ruolo di pathways nella sopravvivenza, proliferazione, adesione e apoptosi.

Mutazioni di BCR-ABL

Diverse mutazioni nel gene BCR-ABL, che influenzano la sensibilità ai farmaci.

Nuovi inibitori

Inibitori competitivi di 2° e 3° generazione e inibitori allosterici, come Nilotinib, Dasatinib, Bosutinib, Ponatinib, e Asclinib.

Selezione della terapia di prima linea

Considerazioni sulla selezione della terapia basate su età e rischio.

Selezione della terapia successiva

Considerazioni della malattia (resistenza o intolleranza) a farmaci precedenti.
Considerazioni sul profilo del paziente (età, comorbidità, rischio cardiovascolare).

Risposta alla terapia

Vengono considerate le diverse forme di risposta e le indicazioni per la sospensione della terapia.

Criteri per sospendere la terapia

Criterei minimi e ottimali per la sospensione della terapia a base di TKI (in base a specifici parametri clinici, tempo e risposta).

Imatinib

Primo inibitore delle tirosin-chinasi per LMC.
Terapia di prima linea.
Vantaggi in termini di tollerabilità e semplicità di somministrazione.

Mutazioni di BCR-ABL e sensibilità agli inibitori

Presentazione di una tabella che mostra sensibilità dei diversi tipi di mutazioni al farmaco.

Asciminib

Inibitore allosterico della tirosin-chinasi BCR-ABL1.
Indicazione per LMC.

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