Sindrome Mieloproliferativa Cronica

Sindromi Mieloproliferative Croniche (Parte 1)

• Gruppo di patologie clonali dell'emopoiesi caratterizzate da espansione della linea mieloide.
• Origine cellulare: cellula staminale emopoietica multipotente.
• Basi molecolari: attivazione costitutiva di proteine a funzione tirosin-chinasica che mediano il signalling proliferativo intracellulare.
• Cronizzazione legata a sopravvivenza spontanea (misurata in anni) e all'assenza di deficit differenziativo della cellula staminale (e presenza di una spinta proliferativa abnorme e un arresto di maturazione).
• Leucemia acuta come evoluzione, diversa per tipologia di patologia e trattamento.

Sindromi Mieloproliferative Croniche (Parte 2)

• Esame di uno striscio di sangue periferico per valutare presenza di displasia.
• Analisi per la presenza della fusione BCR-ABL1.
• Se BCR-ABL1 è negativo, sequenziamento di prossima generazione.
• In caso di mutazioni clonali, ulteriori analisi.

Sindromi Mieloproliferative Croniche (Parte 3)

• Leucemia mieloide cronica: espansione della granulopoiesi, indipendente dai fattori di crescita mieloidi.
• Policitemia vera: espansione dell'eritropoiesi, eritropoietina-indipendente.
• Trombocitemia essenziale: espansione della piastrinopoiesi.
• Mielofibrosi (con metaplasia mieloide epato-splenica): espansione extramidollare di tutta l'emopoiesi, con fibrosi (collagene, reticolina, fibroblasti) nel midollo osseo.

Leucemia Mieloide Cronica (LMC)

• Neoplasia mieloproliferativa con fase cronica, accelerazione e crisi blastica.
• Fase cronica: iperplasia del comparto mieloide nel midollo osseo e aumento di precursori mieloidi nel sangue periferico.
• Fase accelerata e blastica: blocco differenziativo, accumulo di blasti nel midollo osseo e sangue periferico, progressiva sostituzione della normale emopoiesi.
• La crisi blastica è simile a una leucemia acuta mieloide.

Evoluzione della LMC

• Fase cronica: aumento di precursori e blasti nel midollo osseo e nel sangue periferico; volume splenico crescente.
• Sintomi: febbre, dolori ossei, muscolari, sudorazioni notturne, calo ponderale.
• Fase blastica: quadro clinico ed ematologico di leucemia acuta.

Caratterizzazione Citogenetica e Molecolare

• LMC associata a specifici cambiamenti citogenetici e molecolari per determinare la patogenesi, la terapia efficace e il monitoraggio della malattia residua.
• Alterazione: fusione dei geni ABL1 e BCR (sui cromosomi 9 e 22).
• Cromosoma Philadelphia: piccolo cromosoma formato dalla traslocazione t(9;22)(q34;q11), porta a gene ibrido BCR::ABL1 attivato costitutivamente.
• Studio delle caratteristiche di BCR::ABL1: strategie di monitoraggio e studio della malattia minima residua, sviluppo di farmaci mirati all'inibizione della tirosina-chinasi.

Kinasi ABL1

• La kinasi è attivata dalla fosforilazione (e quindi da una conformazione attiva), regolando processi cellulari.
• Assenza del terminale N-myristoylated porta a conformazione chiusa/inattiva.

Gene di fusione BCR::ABL1

• La traslocazione reciproca porta alla formazione di BCR-ABL.
• La proteina BCR-ABL1 è costitutivamente attiva, causando proliferazione incontrollata delle cellule leucemiche a causa della mancanza di auto-inibizione.

Sangue periferico nelle SMRC

• Leucociti aumentati (fino a 500.000/mmc)
• Precursori circolanti
• Piastrine (spesso normali/aumentate, raramente ridotte)
• Emoglobina (normale o lievemente ridotta)

Clinica SMRC

• Diagnosi occasionale in circa il 50% dei casi.
• Sintomi generici a causa dell'espansioni della massa leucemica.
• Splenomegalia (espansione della milza, 50% dei casi).
• Epatomegalia.
• Linfoadenopatie sono rare/non sono caratteristiche di questa malattia.

Splenomegalia

• Grado III-IV: nel 20% dei casi.
• Grado I-II: circa il 30% dei casi.
• 50% dei casi senza splenomegalia.

Midollo osseo

• Fase cronica: cellule normali con alcuni cambiamenti.
• Fase blastica: accumulo di blasti (cellule immaturi) e alterazioni significative.

Cromosoma Philadelphia

• Presente nel 95% dei casi di LMC.
• Può essere trovato un genotipo diverso con tecniche di biologia molecolare, nonostante l'assenza di un cromosoma Philadelphia.

Patogenesi (Risposta alla terapia)

• Aumento di cellule leucemiche nel tempo.
• Classificazione della risposta alla terapia: risposta citogenetica completa, risposta molecolare maggiore, risposta molecolare profonda.
• Considerazioni per sospendere la terapia.

Patogenesi (Meccanismo d'azione)

• Attivazione di pathways intracellulari (MAPK, PI3K) da parte di BCR-ABL.
• Blocco di pathways coinvolti nella crescita cellulare.
• Ruolo di pathways nella sopravvivenza, proliferazione, adesione e apoptosi.

Mutazioni di BCR-ABL

• Diverse mutazioni nel gene BCR-ABL, che influenzano la sensibilità ai farmaci.

Nuovi inibitori

• Inibitori competitivi di 2° e 3° generazione e inibitori allosterici, come Nilotinib, Dasatinib, Bosutinib, Ponatinib, e Asclinib.

Selezione della terapia di prima linea

• Considerazioni sulla selezione della terapia basate su età e rischio.

Selezione della terapia successiva

• Considerazioni della malattia (resistenza o intolleranza) a farmaci precedenti.
• Considerazioni sul profilo del paziente (età, comorbidità, rischio cardiovascolare).

Risposta alla terapia

• Vengono considerate le diverse forme di risposta e le indicazioni per la sospensione della terapia.

Criteri per sospendere la terapia

• Criterei minimi e ottimali per la sospensione della terapia a base di TKI (in base a specifici parametri clinici, tempo e risposta).

Imatinib

• Primo inibitore delle tirosin-chinasi per LMC.
• Terapia di prima linea.
• Vantaggi in termini di tollerabilità e semplicità di somministrazione.

Mutazioni di BCR-ABL e sensibilità agli inibitori

• Presentazione di una tabella che mostra sensibilità dei diversi tipi di mutazioni al farmaco.

Asciminib

• Inibitore allosterico della tirosin-chinasi BCR-ABL1.
• Indicazione per LMC.

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