Signalübertragung und Hormone

Signalmoleküle und Rezeptoren

• Die Vielzahl der extrazellulären Signalmoleküle (First Messenger) spiegelt sich in der großen Anzahl von Rezeptoren wider, an die diese binden.
• Die Information wird über eine begrenzte Anzahl von Signaltransduktionswegen in der Zelle weitergeleitet, viele First Messenger aktivieren die gleichen Second Messenger.
• Die Zellen reagieren dennoch spezifisch auf Liganden, da sie unterschiedliche Ausstattung mit Enzymen und Proteinen aufweisen.
• Signaltransduktionswege sind oft miteinander vernetzt, die Reaktion hängt von der Summe der beteiligten Signale ab.

Hormon Inaktivierung und Wirkdauer

• Die Inaktivierung von Hormonen erfolgt meist im Erfolgsorgan oder in der Leber.
• Peptidhormone werden durch Proteolyse in Aminosäuren gespalten, die im Stoffwechsel weiterverwendet werden.
• Steroidhormone werden durch Hydrierung der Doppelbindungen in Hepatozyten inaktiviert.

Störungen der Hormonproduktion

• Eine Überproduktion oder ein Mangel an Hormonen kann durch primäre oder sekundäre Störungen verursacht werden.
• Bei primären Störungen ist die periphere Hormondrüse betroffen und produziert zu viel oder zu wenig Hormon.
• Die Freisetzung von glandotropen Hormonen und Releasing-Hormonen ist durch eine Rückkopplung des Hormonspiegels supprimiert oder erhöht.
• Bei sekundären Störungen ist der Überschuss bzw. Mangel an Effektorhormon auf eine gestörte Stimulation der peripheren Hormondrüse zurückzuführen.

Lipophile Hormone

• Lipophile Hormone haben eine geringe Löslichkeit im Blut und müssen an Transportproteine gebunden transportiert werden.
• Aufgrund ihrer lipophilen Eigenschaft können sie die Lipiddoppelschicht der Zellmembranen durchdringen.
• Sie gelangen über einfache oder erleichterte Diffusion oder im Komplex mit dem Transportprotein in das Zytosol der Zielzelle.
• Einige Hormone binden bereits im Zytosol an einen hoch spezifischen intrazellulären Hormonrezeptor.
• Die Bildung eines Hormon-Rezeptor-Komplexes führt zum Transport in den Zellkern, der als Transkriptionsfaktor wirkt.

Nucleäre Rezeptoren

• Hormone, die an nucleäre [Kern] Rezeptoren binden, werden als Transkriptionsfaktoren bezeichnet.
• Diese Rezeptoren sind im Zellkern lokalisiert und an die DNA gebunden.
• Nach der Bindung des Liganden bilden zwei Hormon-Rezeptor-Komplexe in der Regel ein Dimer.
• Das Dimer bindet an regulatorische Sequenzen auf der DNA von hormonsensitiven Genen (HRE) und interagiert mit der Transkriptionsmaschinerie.
• Dadurch wird die Expression des jeweiligen Gens verändert, z.B. wird die Synthese eines bestimmten Enzyms induziert oder reprimiert.

Membranständige Rezeptoren

• Die Bindung des Liganden auf der Membranaußenseite führt zu einer Konformationsänderung der intrazellulären Domäne des Rezeptors.
• Das führt je nach Rezeptor zur Öffnung von Ionenkanälen oder Aktivierung von Enzymen.
• Enzyme bilden intrazelluläre Botenstoffe (Second Messenger), die die Zellantwort hervorrufen.

G-Protein-gekoppelte Rezeptoren

• Sie werden in 4 Klassen (Gs, Gi, Gq und G12) eingeteilt.
• Aktivierung von G-Protein-gekoppelten Rezeptoren führt zur Aktivierung verschiedener Enzyme, die auf der intrazellulären Seite lokalisiert sind.

Enzymgekoppelte Rezeptoren

• Enzymgekoppelte Rezeptoren binden extrazellulär ein Signalmolekül.
• Die Bindung führt zur Aktivierung verschiedener Enzyme.

Rezeptortyrosinkinasen (RTK)

• RTKs sind Transmembranproteine, die auf der zytosolischen Seite eine Domäne mit Tyrosinkinaseaktivität besitzen.
• Die Signalweiterleitung erfolgt durch die folgenden Schritte:
  • Bindung des Liganden führt zur Dimerisierung der Rezeptormoleküle.
  • Die intrazellulären Tyrosinkinasedomänen der Rezeptoren phosphorylieren und aktivieren sich gegenseitig (Autophosphorylierung).
  • Die Tyrosinkinasedomänen phosphorylieren andere Proteine in der Zelle.
  • Die phosphorylierten Tyrosinreste der Rezeptordomänen dienen als Bindungsstellen für Signalproteine.
  • Die phosphorylierten Tyrosinreste der Rezeptordomänen dienen als Bindungsstellen für Signalproteine.

JAK-STAT-Signaltransduktionsweg

• Der JAK-STAT-Signaltransduktionsweg wird von vielen Zytokinen verwendet.
• JAKs (Janus Kinase) werden durch Bindung von Liganden aktiviert.
• Aktivierte JAKs phosphorylieren STAT-Proteine (Signal Transducers and Activators of Transcription).
• STAT-Proteine dimerisieren und dienen im Zellkern als Transkriptionsaktivator für JAK-STAT-regulierte Gene.

Rezeptor-Serin-/Threoninkinasen

• Sie verfügen über eine intrinsische Serin-/Threoninkinase-Aktivität.
• Die Signalübertragung erfolgt durch Phosphorylierung von Transkriptionsfaktoren, die die Genaktivität direkt beeinflussen.

Guanylatzyklasen

• Guanylatzyklasen sind Hormonrezeptoren, die bei Aktivierung aus GTP den Second Messenger cGMP synthetisieren.
• Es gibt zwei Klassen von Guanylatzyklasen:
  • Membrangebundene Guanylatzyklasen, die durch Peptide aktiviert werden.
  • Zytosolische Guanylatzyklasen, die durch NO aktiviert werden.