Hormone - Grundlagen der Signalübertragung PDF

35 4.5.2 Immunologische Abwehr allgemein MALT (mucosa-associated lymphoid tissue) ge- nannt. Zu ihm zählen die Mandeln, die Peyer-Plaques und die Der Magen-Darm-Trakt hat auch...

35 4.5.2 Immunologische Abwehr allgemein MALT (mucosa-associated lymphoid tissue) ge- nannt. Zu ihm zählen die Mandeln, die Peyer-Plaques und die Der Magen-Darm-Trakt hat auch die Möglichkeit, sich immuno- Lymphfollikel in der Appendix vermiformis. Außerdem gehö- logisch gegen Eindringlinge zu wehren: ren dazu auch frei im Gewebe vorkommende Immunzellen ▪ Die Mundspeicheldrüsen sezernieren Antikörper (IgA) und Ly- wie Lymphozyten, Mastzellen, dendritische Zellen und Makro- sozym, das Bakterienwände zerstört. phagen. ▪ Außerdem hat der Darm ein eigenständiges Immunsystem, das sogenannte GALT (gut-associated lymphoid tissue), auch L E R N T AG 34 Hormone 5.1.2 Reichweite der Hormone Hormone entfalten ihre spezifische Wirkung am Erfolgsorgan. Die klassischen Hormone wirken endokrin, sie werden von Hor- mondrüsen bzw. Drüsenzellen gebildet, über den Blutweg im ge- samten Körper verteilt und gelangen so auch zu entfernt liegen- den Zielorganen. Parakrine Signalstoffe dagegen wirken als Ge- webshormone nur lokal auf umliegende Zellen, sie können aber, wenn sie in größeren Mengen gebildet werden, auch in das Blut gelangen und endokrine Wirkung entfalten. Bei der parakrinen Sekretion erreicht das Hormon nur durch Diffusion seinen Ziel- ort. Autokrine Hormone wirken auf die sezernierende Zelle Lerntag 34 selbst zurück oder auf benachbarte Zellen des gleichen Typs. Ein Hormon kann sowohl auto- als auch para- oder endokrin wirken. 5 Grundlagen der 5.1.3 Einteilung nach dem Bildungsort Signalübertragung Hypothalamische Hormone Der Hypothalamus ist das Bindeglied zwischen Nerven- und Hormonsystem. Der Hypothalamus gibt die erhaltenen Informa- 5.1 Eigenschaften und Einteilung tionen in Form von Hormonen, die im Hypothalamus gebildet werden, weiter. Je nach Art der „Mitteilung des Nervensystems“ 5.1.1 Hormone als extrazelluläre Signalmoleküle unterscheidet man zwischen Releasing-Hormonen (Liberine) Hormone sind körpereigene Signalstoffe, die neben den Zytoki- und (Release-)Inhibiting-Hormonen (Statine). Die Hormone ge- nen eine weitere große Gruppe von extrazellulären Signalmole- langen über das Pfortadersystem zur Adenohypophyse, wo sie külen bilden. Beide Gruppen haben unterschliedliche Wirkungs- die Ausschüttung der glandotropen Hormone beeinflussen. schwerpunkte, wobei jedoch Überschneidungen auftreten. Die Außerdem werden im Hypothalamus ADH (antidiuretisches Zytokine (S. 73) regulieren in erster Linie Wachstumsvorgänge, Hormon, Vasopressin) und Oxytocin gebildet. Sie gelangen durch Zellproliferation und -differenzierung. axonalen Transport in die Neurohypophyse, werden dort gespei- Der Schwerpunkt der Hormonwirkungen liegt dagegen vor chert und bei Bedarf freigesetzt. allem bei der Koordination des Stoffwechsels und der Funktion Hypophysäre Hormone von Erfolgsorganen. Die Art der Signalübertragung hängt von der chemischen Die Hormone, die in der Adenohypophyse (Hypophysenvorder- Struktur des Hormons und seinen substanzklassenspezifischen lappen, HVL) gebildet werden, sind wichtig für die Hormonregu- Eigenschaften wie der Wasserlöslichkeit ab. Das Wirkprinzip ist lation. Sie dienen der Steuerung des peripheren Hormonsystems, aber allen Hormonen gemeinsam: Sie vermitteln ihre Wirkung wirken auf die Sekretion der Effektorhormone in den peripheren durch Bindung an einen Hormonrezeptor, die innerhalb der Zelle Drüsen und werden deshalb glandotrope Hormone genannt. eine Signalkaskade auslösen kann, an der weitere Botenstoffe Ihre Sekretion unterliegt dem Einfluss von Releasing- bzw. Inhi- (Second Messenger (S. 42)) beteiligt sind, oder der Hormon-Re- biting-Hormonen aus dem Hypothalamus. zeptor-Komplex beeinflusst direkt die Expression einzelner hor- Außerdem werden in der Adenohypophyse die Effektorhor- monsensitiver Gene. mone Prolaktin und Somatotropin (Wachstumsfaktor) pro- Hormone wirken in sehr geringen Mengen und ihre Konzen- duziert. Diese beiden Hormone werden an das Blut abgegeben tration unterliegt einer strengen Kontrolle (S. 37). und wirken direkt auf das Zielgewebe, zählen also nicht zu den glandotropen Hormonen. registriert am 16.07.2024 mit der ID 16169550 r 36 Hormone | 5 Grundlagen der Signalübertragung Im Hypophysenmittellappen wird ein melanozytenstimulie- Botenstoffe, Second Messenger (S. 42), weitergeben. Die Wir- rendes Hormon (MSH) gebildet und gespeichert. kung der Hormone setzt innerhalb von Minuten ein. Die Komple- xe aus Hormon und Rezeptor können durch Endozytose auf- Glanduläre Hormone genommen und in Lysosomen abgebaut werden, wodurch ihre Zu den glandulären Hormonen gehören die „klassischen“ Hor- Plasmahalbwertszeit relativ kurz ist (wenige Minuten). Der Ab- mone. Sie werden in speziellen Hormondrüsen gebildet und wir- bau hydrophiler Hormone erfolgt durch Proteolyse in der Leber ken nach Abgabe in das Blut (endokrine Sekretion) direkt auf das oder in den Zielorganen. Katecholamine werden methyliert und Zielgewebe. Bei diesen Hormonen unterscheiden sich also Bil- desaminiert. dungsort und Wirkort voneinander. Zu ihnen zählen z. B.: ▪ glandotrope Hormone (Hypophyse) Aminosäurederivate. Zu den Aminosäureabkömmlingen gehö- ▪ Insulin und Glucagon (Pankreas) ren die endokrin freigesetzten Katecholamine Dopamin, Norad- ▪ T3 und T4, (Schilddrüse) renalin und Adrenalin, die enzymatisch aus L-Tyrosin gebildet werden. Histamin ist ein biogenes Amin und wird durch Decar- Aglanduläre Hormone boxylierung aus der Aminosäure Histidin hergestellt. Serotonin Die aglandulären Hormone werden nicht in endokrinen Drüsen und Melatonin entstehen aus Tryptophan. synthetisiert. Man unterteilt aglanduläre Hormone in 3 Gruppen. Peptidhormone (Proteohormone). Zu den Peptidhormonen ge- ▪ Eine Gruppe umfasst Hormone, die von spezialisierten endo- hören kleinere Oligopeptide (z. B. ADH, TRH), größere Polypepti- krinen Einzelzellen oder Zellgruppen gebildet und in die Blut- de (z. B. Insulin, Glucagon, ACTH) und Glykoproteine, die zusätz- bahn entlassen werden. Die Einzelzellen können über ein Ge- liche Kohlenhydratketten enthalten (z. B. Erythropoetin, FSH). Da webe verteilt sein. Zu diesen Hormonen zählen z. B.: ein Teil der Aminosäuren geladen ist, sind auch Peptidhormone – Relasing- und Inhibiting-Hormone, ADH, Oxytocin (Hypo- hydrophil. Peptidhormone werden am rauen endoplasmatischen thalamus) Retikulum zunächst als Präprohormone synthetisiert, im Lumen – Gastrin, Cholecystokinin, Sekretin (Gastrointestinaltrakt) des ER zum Prohormon modifiziert und im Golgi-Apparat zum ▪ Gewebshormone (S. 70) werden von verschiedenen Zellen reifen Hormon prozessiert. Ihre Plasmahalbwertszeit reicht von produziert und wirken hauptsächlich lokal (parakrin). Nur bei wenigen Minuten bis zu einigen Stunden. Um die Halbwertszeit starker Stimulation finden sich auch in der Blutbahn nennens- und die Verfügbarkeit für die Bindung an Rezeptoren zu regulie- werte Konzentrationen. Zu ihnen gehören beispielsweise: ren, liegen einige Peptidhormone im Blut nicht frei vor, sondern – Serotonin (Zentralnervensystem, Darm) sind an Proteine gebunden. – Histamin (Mastzellen) – Kinine (Endotheloberflächen) Lipophile Hormone – Prostaglandine (Gastrointestinaltrakt, Niere, Endothelzellen Aufgrund ihrer schlechten Wasserlöslichkeit werden lipophile usw.) Hormone im Blut hauptsächlich an Plasmaproteine gebunden – Leukotriene (Leukozyten, Mastzellen) transportiert. Die Bindung an Transportproteine schützt die Hor- – Stickstoffmonoxid (NO) (Gefäßendothel, Makrophagen) mone vor einem schnellen Abbau und Filtration durch die Niere, ▪ neurosekretorische Hormone (Neurohormone): Diese Hor- wodurch ihre Plasmahalbwertszeit im Stundenbereich liegt. Ne- mone werden von sekretorischen Nervenzellen synthetisiert ben der Lebensdauer beeinflusst die Bindung an Plasmaproteine und von ihnen in die Blutbahn ausgeschüttet. Ein Beispiel ist auch die Bioverfügbarkeit der lipophilen Hormone. die Freisetzung von Neurohormonen durch die neurosekreto- Lipophile Hormone gelangen durch Diffusion, mithilfe von rischen Zellen des Hypothalamus in das Pfortadersystem. Die- Carriern oder im Komplex mit dem Transportprotein in das Inne- se Form der Sekretion wird auch als neurokrin bezeichnet. re ihrer Zielzelle. In der Zelle bilden sie mit intrazellulären Re- zeptoren (S. 38) (sog. nucleäre Hormonrezeptoren oder Kern- 5.1.4 Einteilung nach der chemischen Struktur rezeptoren) im Zytosol und/oder im Zellkern Komplexe. Bei den Rezeptoren handelt es sich um ligandenabhängige Transkripti- Hormone gehören sehr unterschiedlichen chemischen Substanz- onsfaktoren, die sich im Komplex mit dem jeweiligen Hormon klassen an. Die substanzspezifischen Eigenschaften, z. B. die Was- an spezifische DNA-Abschnitte im Zellkern lagern und dadurch serlöslichkeit, haben Auswirkungen auf ihren Transport, ihre zel- die Transkription hormonsensitiver Gene beeinflussen. Lipophile lulären Wirkmechanismen, ihre Speicherung und ihre Halb- Hormone regulieren längerfristige Prozesse. Neben den genomi- wertszeit. schen Effekten können die Hormone intrazellulär allerdings auch Hydrophile Hormone verschiedene Transportmechanismen und z. B. unterschiedliche Proteinkinasen beeinflussen. Hydrophile Hormone machen den weitaus größten Anteil der Da lipophile Hormone zelluläre Membranen durchdringen, Hormone aus. Zu ihnen zählen können sie in membranumgebenen Vesikeln der hormonpro- ▪ Aminosäurederivate (mit Ausnahme der lipophilen Schilddrü- duzierenden Zellen nicht gespeichert werden, sondern werden senhormone) und bei Bedarf neu synthetisiert und direkt ausgeschüttet. Eine Aus- ▪ Peptidhormone (Proteohormone). nahme bilden die Schilddrüsenhormone. Sie werden ausgehend von einer einzelnen Aminosäure bzw. Der Abbau der lipophilen Hormone findet, wie bei vielen lipo- durch Modifikation der entsprechenden Vorstufen synthetisiert philen Substanzen, durch die Biotransformation in der Leber oder es handelt sich um Peptide. Die Hormone werden in Vesi- statt. keln gespeichert und bei Bedarf durch Exozytose freigesetzt. Hydrophile Hormone werden im Blut meist frei transportiert. Schilddrüsenhormone. Die Schilddrüsenhormone T3 und T4 sind Sie können die Lipiddoppelschicht der Zellmembran nicht passie- Tyrosinderivate. Sie werden im Follikellumen in Form des Pro- ren, sondern binden an extrazelluläre membranständige Rezep- teins Thyreoglobulin gespeichert, bei Bedarf durch Endozytose toren (S. 39) (Ektorezeptoren), die das Signal an intrazelluläre aufgenommen, im Lysosom proteolytisch abgebaut und in das registriert am 16.07.2024 mit der ID 16169550 r  5.2 Regulation der Konzentration 37 Blut sezerniert. Im Blut werden sie im Komplex mit Plasmapro- als negative Rückkopplung (negatives Feedback). Übersteigt ein teinen transportiert. Durch ihre hydrophoben Eigenschaften Parameter den normalen Wert (Sollwert), werden Mechanismen können sie wie die Steroidhormone die Zellmembran durchdrin- aktiviert, die den Parameter wieder senken bzw. ihn im umge- gen und binden vor allem an intrazelluläre Transkriptionsfakto- kehrten Fall (Abfall eines Parameters) wieder erhöhen. Eine ne- ren als Rezeptoren. gative Rückkopplung stabilisiert also das System. Fettsäurederivate. Zu den Fettsäurederivaten gehören die Eico- Einfache Regelkreise sanoide (S. 71) – Prostanoide (Prostaglandine und Thromboxane) Beim einfachen Regelkreis wird die Hormonausschüttung unab- und Leukotriene –, die sich von der Arachidonsäure oder ande- hängig vom Zentralnervensystem direkt durch den beeinflussten ren mehrfach ungesättigten C20-Fettsäuren ableiten. Die Eicosa- Stoffwechselparameter an der Hormondrüse reguliert. Man L E R N T AG 34 noide sind durch verschiedene Modifikationen jedoch verhält- spricht von einer einfachen Rückkopplung. Ein Beispiel ist die Re- nismäßig hydrophil und wirken daher über einen membranstän- gulation des Blutzuckers. Bei einem hohen Blutzuckerspiegel digen Rezeptor. schüttet das Pankreas verstärkt Insulin aus. Der Blutzuckerspie- Steroidhormone. Die lipophilen Steroidhormone (Glucocorticoi- gel sinkt, da das Insulin die Glucoseaufnahme von insulinemp- de (S. 56) wie Cortisol, Mineralcorticoide (S. 55), Sexualhormone findlichen Organen steigert. Bei abnehmendem Blutglucosespie- (S. 57) und auch das Calcitriol (S. 51)) leiten sich von der Grund- gel entfällt die stimulierende Wirkung der Glucose auf die Frei- struktur des Cholesterins ab und zählen wie die Retinsäure zu setzung von Insulin. Dagegen fördert der sinkende Blutglucose- den Isoprenoiden. Die bei den Umwandlungen stattfindenden spiegel die Ausschüttung von Glucagon, das die Freisetzung von Hydroxylierungs- und Oxidationsreaktionen werden bis auf we- Glucose in der Leber stimuliert. nige Ausnahmen von Enzymen durchgeführt, die zur Familie der Komplexe Regelkreise Cytochrom-P450-Monooxygenasen gehören. Viele vegetative Funktionen wie die Aufrechterhaltung des inne- Retinsäure. Die Retinsäure leitet sich vom Isoprenoid Vitamin A ren Milieus erfordern die Verarbeitung zahlreicher Informatio- ab und zählt wie die Steroidhormone zu den Isoprenoiden. nen und eine strikt koordinierte, enge Zusammenarbeit zwi- schen Nerven- und Hormonsystem. Der wichtigste Verknüp- IMPP-Fakten fungspunkt zwischen Nervensystem und endokrinem System ist ! Bei der parakrinen Sekretion wirken die Signalstoffe nur lokal der Hypothalamus. Er kommuniziert über die Hypophyse mit auf Zellen, die sich in der Nähe der sezernierenden Zelle befinden. den peripheren endokrinen Organen. ! Bei der parakrinen Sekretion erreicht das Hormon nur durch Der Hypothalamus erhält Signale aus übergeordneten Hirn- Diffusion seinen Zielort. zentren wie dem Cortex, dem limbischen System sowie dem ! Am rauen ER werden u. a. Peptidhormone (als Präprohormone) Thalamus. Er besitzt aber auch Temperatur- und Osmorezepto- synthetisiert. ren und erhält durch nervale Afferenzen und Stoffwechselmeta- ! Die Bindung von lipophilen Hormonen an Transportproteine boliten Informationen aus der Peripherie. Die eintreffenden Sig- schützt die Hormone vor schnellem Abbau und rascher Ausschei- nale werden verarbeitet und die Aktivität von neurosekretori- dung und führt so zu einer höheren Halbwertszeit der Hormo- schen Zellen des Hypothalamus beeinflusst. Sie sezernieren Re- ne. leasing-Hormone und auch (Release-)Inhibiting-Hormone und außerdem Effektorhormone. Die Hormone erreichen über ver- schiedene Wege die Hypophyse. Die Releasing- und Inhibiting- Hormone gelangen in die Adenohypophyse (Hypophysenvorder- 5.2 Regulation der Konzentration lappen, HVL), die glandotrope Hormone freisetzt, aber auch 2 Ef- 5.2.1 Regelkreise zur Regulation der Hormon- fektorhormone produziert. Werden die Effektorhormone aus- geschüttet, wirken sie direkt auf nicht endokrines Zielgewebe. freisetzung Dagegen entfalten die glandotropen Hormone ihre Wirkung an Entscheidend für die physiologische Wirkung der Hormone ist endokrinem Zielgewebe, einer peripheren Hormondrüse, die ihre Konzentration im Blut. Diese ist nicht immer gleich, sondern wiederum Effektorhormone in Richtung Zielorgane entlässt. schwankt mit dem physiologischen Bedarf und weist häufig zy- Dieses sich selbst regulierende System verfügt über mehrere klische Veränderungen auf, die von den äußeren Bedingungen negative Rückkopplungsmechanismen. Die Effektorhormone (Hunger/Sättigung; Stress/Entspannung) oder z. B. vom circadia- der peripheren Drüsen hemmen durch eine lange Rückkopp- nen (Tag-Nacht-)Rhythmus abhängen. lungsschleife die Sekretion von Hormonen aus Hypothalamus Da Hormone schon in sehr geringen Mengen wirksam sind, und Adenohypophyse und sie beeinflussen übergeordnete Zen- unterliegt ihre Konzentration im Plasma einer strengen Kontrolle tren im Gehirn. Die Zentren verarbeiten diese Information und auf verschiedenen Ebenen. Sie wird hauptsächlich von der Ge- senden Signale an den Hypothalamus, der die Information mit schwindigkeit der Hormonfreisetzung aus den Hormondrüsen be- weiteren Signalen aus der Peripherie verrechnet und die Freiset- stimmt. Diese kann, je nach Hormon, unregelmäßig (episodisch) zung von Releasing- und Inhibiting-Hormonen entsprechend sein, aber auch periodisch (pulsatil) oder gleichmäßig. Die Hor- modifiziert. Die glandotropen Hormone der Adenohypophyse monausschüttung wird über Regelkreise kontrolliert, mit deren hemmen über eine kurze Rückkopplungsschleife die neurose- Hilfe die ausgeschütteten Mengen an die metabolischen und phy- kretorischen Zellen des Hypothalamus und unterbinden so die siologischen Anforderungen des Organismus angepasst werden. weitere Hormonausschüttung. Gleichzeitig können auch die von Im Zuge dieser Regulationsmechanismen wirken viele Effek- den Effektorhormonen ausgelösten Stoffwechselreaktionen über torhormone auf die Hormondrüse zurück und viele glandotrope die metabolischen Parameter die Aktivität von Hypophyse und Hormone auf Hypothalamus und Hypophyse. Dort bremsen sie Hyphothalamus beeinflussen und Informationen an höhere Zen- die weitere Hormonfreisetzung. Diesen Effekt bezeichnet man tren im Gehirn liefern. registriert am 16.07.2024 mit der ID 16169550 r 38 Hormone | 5 Grundlagen der Signalübertragung höhere Zentren IMPP-Fakten Bewertung: metabolischer Status, ! Die Halbwertszeit von lipophilen Hormonen liegt im Bereich Energiestatus, Stress etc. Stunden bis Tage: Bei dem Steroidhormon Aldosteron beträgt sie oder ca. 30 min und bei dem Schilddrüsenhormon T4 ca. 7 Tage. !! Das hydrophile Peptidhormon Insulin hat mit 5–15 min eine neurosekretorische Zellen des Hypothalamus kurze Halbwertszeit. kurze Rück- kopplungs- Releasing-Hormone schleife 5.3 Intrazelluläre und Adenohypophyse membranständige Rezeptoren glandotrope Hormone Effektorhormone 5.3.1 Einführung Um die Signale durch freigesetzte Hormone und Zytokine in die lange somatisches somatisches Rück- Zellen zu übertragen und dort entsprechende Reaktionen aus- endokrines nicht endokrines kopplungs- Zielgewebe Zielgewebe zulösen, besitzen Zellen spezifische Rezeptoren. So vielfältig wie schleife Metabolite die unterschiedlichen extrazellulären Signalmoleküle, die auch (Glucose, Effektorhormone Fettsäuren,...) als First Messenger bezeichnet werden, sind, so umfangreich ist Stoffwechsel- auch die Zahl verschiedener Rezeptoren, an die diese Moleküle antworten binden. In der Zelle werden die Informationen jedoch über eine Abb. 5.1 Neuroendokriner Regelkreis als Beispiel eines komplexen Re- verhältnismäßig geringe Anzahl von Signaltransduktionswegen gelkreises. [Quelle: Rassow et al., Duale Reihe Biochemie, Thieme, 2022] weitergeleitet und viele First Messenger aktivieren die gleichen intrazellulären Botenstoffe (Second Messenger (S. 42)). Die von 5.2.2 Inaktivierung und Wirkdauer von den Liganden ausgelösten Reaktionen sind dennoch spezifisch, da die Zielzellen eine unterschiedliche Ausstattung mit Enzymen Hormonen und anderen Proteinen aufweisen. Da die Signaltransduktions- Die Inaktivierung der Hormone erfolgt meist entweder direkt im wege häufig miteinander vernetzt sind, hängt die ausgelöste Re- Erfolgsorgan oder in der Leber. Peptidhormone werden durch aktion zudem von der Summe der beteiligten unterschiedlichen Proteolyse in Aminosäuren gespalten, die dann im Stoffwechsel Signale ab. Bei diesen Reaktionen handelt es sich um metabo- weiterverwendet werden. Steroidhormone werden durch Hy- lische und physiologische Antworten (Aktivierung bzw. Inakti- drierung der Doppelbindung in den Hepatozyten inaktiviert. An- vierung von Enzymen und Ionenkanälen) oder auch die Aktivie- schließend werden sie z. B. mit Glucuronsäure und Sulfat ver- rung bzw. Repression der Expression von Zielgenen. estert und über die Galle oder mit dem Urin ausgeschieden. Die Art des Rezeptors hängt von der chemischen Struktur des Schilddrüsenhormone werden zunächst deiodiert und dann extrazellulären Signalmoleküls ab. Je nach Wasserlöslichkeit des ebenfalls sulfatiert oder glucuronidiert. Katecholamine werden Signalmoleküls werden die Signale durch intrazelluläre oder durch Desaminierung und Methylierung inaktiviert. membranständige Rezeptoren vermittelt. Die Plasmahalbwertszeit gibt an, nach welcher Zeit 50 % der Hormonmenge aus dem Plasma eliminiert sind. Lipophile Hor- mone (Steroidhormone, Schilddrüsenhormone) sind durch ihre 5.3.2 Intrazelluläre Rezeptoren hohe Plasmaeiweißbindung vor einem schnellen Abbau ge- Bei den intrazellulären Rezeptoren handelt es sich um liganden- schützt. Die Halbwertszeit von lipophilen Hormonen liegt im Be- aktivierte Transkriptionsfaktoren. Sie dienen der Signalübertra- reich Stunden bis Tage (T3 ca. 1 Tag, T4 ca. 7 Tage, Aldosteron ca. gung von lipophilen, systemisch oder lokal wirkenden Hormo- 30 min) und ist daher deutlich höher als bei den hydrophilen nen. Zu den lipophilen Hormonen, die ihre Wirkung über einen Hormonen (Peptidhormone: Minuten bis Stunden, Katecholami- solchen ligandenspezifischen Transkriptionsfaktor entfalten, zäh- ne: Sekunden). Insulin hat wegen einer Reihe hochaktiver Enzy- len: me eine sehr kurze Halbwertszeit von nur 5–15 min. ▪ Steroidhormone: Glucocorticoide, Mineralcorticoide, Sexual- hormone (S. 58) ▪ Calcitriol (S. 52): ebenfalls ein Steroidhormon 5.2.3 Störungen der Hormonproduktion ▪ Retinsäure Als Ursache einer überschießenden oder mangelnden Hormon- ▪ Schilddrüsenhormone (S. 48): Triiodthyronin (T3), Thyroxin produktion kann eine primäre oder eine sekundäre Störung vor- (T4) liegen. Lipophile Hormone haben eine geringe Löslichkeit im Blut und Bei primären Störungen ist die periphere Hormondrüse müssen an Transportproteine gebunden transportiert werden. selbst betroffen und produziert zu viel Hormon oder zu wenig. Aufgrund ihres lipophilen Charakters können sie jedoch die Li- Die Freisetzung der glandotropen Hormone und Releasing-Hor- piddoppelschicht der Zellmembranen durchdringen. Über ein- mone sind aufgrund der Rückkopplung durch die jeweiligen Hor- fache oder erleichterte Diffusion oder auch im Komplex mit dem monspiegel entsprechend supprimiert oder erhöht. Transportprotein gelangen sie in das Zytosol der Zielzelle. Einige Bei sekundären Störungen ist der Überschuss bzw. Mangel an Hormone binden bereits hier an einen hoch spezifischen intra- Effektorhormon auf eine gestörte Stimulation der peripheren zellulären Hormonrezeptor. Es entsteht ein Hormon-Rezeptor- Hormondrüse zurückzuführen, daher sind sowohl die Konzen- Komplex, der in den Zellkern geschleust wird, an die DNA bindet tration des Effektorhormons als auch die des glandotropen Hor- und als Transkriptionsfaktor wirkt. In anderen Fällen diffundie- mons verändert. ren die Signalmoleküle in den Zellkern und treffen erst dort auf registriert am 16.07.2024 mit der ID 16169550 r  5.3 Intrazelluläre und membranständige Rezeptoren 39 ihre Rezeptoren. Hormonrezeptoren der lipophilen Hormone Rezeptoren für Schilddrüsenhormone, Calcitriol und werden daher auch als nucleäre Rezeptoren oder Kernrezepto- Retinsäure ren bezeichnet. Diese Rezeptoren sind im Zellkern lokalisiert und bereits an die Nach der Bindung des Liganden bilden 2 Hormon-Rezeptor- DNA gebunden. Die Hormone diffundieren nach ihrer Aufnahme Komplexe in der Regel ein Dimer (Dimerisierung). Dieses Dimer in die Zelle in den Zellkern und binden dort an ihre Rezeptoren. bindet an regulatorische Sequenzen auf der DNA von hormon- Die Rezeptoren für 9-cis-Retinsäure (RXR, Retinsäure-X-Rezep- sensitiven Genen (hormone response elements, HRE) und tritt tor), all-trans-Retinsäure (RAR, retinoic acid receptor), die über weitere Faktoren mit Komponenten der Transkriptions- Schilddrüsenhormone (TR) und Calcitriol (VDR, Vitamin-D-Hor- maschinerie in Wechselwirkung. Dadurch wird die Expression mon-Rezeptor) besitzen die gleiche Erkennungssequenz auf der des jeweiligen Gens verändert und z. B. die Synthese eines be- L E R N T AG 34 DNA. Nach der Bindung des jeweiligen Hormons bilden sich He- stimmen Enzyms induziert oder auch reprimiert. terodimere, die an direkte Wiederholungen (direct repeats) der Erkennungssequenz binden. Der erste Rezeptor (in 5‘-Position) ist dabei stets RXR mit dem Liganden 9-cis-Retinsäure. Die zwei- te Position nimmt einer der anderen Hormon-Rezeptor-Komple- xe ein. Die Spezifität entsteht durch die Zahl an Nucleotiden im intrazellulärer Spacer, die zwischen 1 und 5 liegt. Rezeptor Retinsäure (9-cis) Heterodimer Retinsäure (all-trans) RAR Schildrüsenhormon TR Calcitriol (Vitamin-D-Hormon) VDR RXR A G G T C A -N- AGG T C A T C C A G T -N- n T C CAG T direkte Wiederholungen variabler Spacer Abb. 5.3 Rezeptoren für Schilddrüsenhormone, Calcitriol und Retinsäu- re. RAR, Rezeptor für all-trans-Retinsäure; RXR, Retinsäure-X-Rezeptor; TR, Schilddrüsenhormonrezeptor; VDR, Vitamin-D-Hormon-Rezeptor [Quelle: Rassow et al., Duale Reihe Biochemie, Thieme, 2022] Abb. 5.2 Wirkmechanismus lipophiler Hormone. H, Hormon. [Quelle: Königshoff, Brandenburger, Kurzlehrbuch Biochemie, Thieme, 2018] 5.3.3 Membranständige Rezeptoren Über membranständige Rezeptoren wirken in der Regel die fol- Strukturelemente nucleärer Rezeptoren. Nucleäre Rezeptoren genden Gruppen von Hormonen: müssen ihre Liganden binden, sie bilden Dimere und treten mit ▪ Aminosäurederivate: hydrophil; z. B. Katecholamine (z. B. zahlreichen weiteren Komponenten im Zytosol oder Zellkern in Adrenalin), Gewebshormone (Histamin, Serotonin) (Ausnah- Wechselwirkung. Dazu besitzen sie mehr oder weniger stark me: lipophile Schilddrüsenhormone) konservierte und spezifische Regionen: ▪ Peptidhormone: hydrophil; alle Hormone aus Hypothalamus ▪ DNA-Bindungsdomäne: eine hoch konservierte, spezifische und Hypophyse sowie Insulin, Glucagon, Parathormon und Region; die Aminosäuresequenzen der DNA-Bindungsdomä- Calcitonin nen ähneln sich strukturell stark. Sie bilden 2 hintereinander- ▪ Fettsäurederivate: Eicosanoide (Prostanoide und Leukotriene; geschaltete Zinkfinger aus und dienen der spezifischen Bin- nur schwach lipophil) dung an das HRE Hydrophile Hormone sind wasserlöslich und werden daher im ▪ Ligandenbindungsdomäne: eine wenig konservierte Region Serum frei transportiert, sie können aber die Zellmembran nicht zur Bindung des Signalmoleküls durchdringen. Zu einer Interaktion mit der Zelle kommt es nur, ▪ Dimerisierungsdomäne: eine Domäne, die die Dimerisierung wenn ein spezifischer membranständiger Rezeptor vorhanden hormonbeladener Rezeptoren erlaubt ist. Bei diesen Rezeptoren handelt es sich meist um Transmem- ▪ Transaktivierungdomäne: ein Bereich, der mit der basalen branproteine, die die Zellmembran vollständig durchspannen. Transkriptionsmaschinerie interagiert Das Hormon (First Messenger) bindet auf der Membranaußen- ▪ Spacer: Aminosäuresequenzen zwischen den Domänen, die seite an den Rezeptor, wodurch sich die Konformation der intra- für einen Abstand der Domänen sorgen zellulären Domäne des Rezeptors ändert. Das führt, je nach Re- zeptor, zur Öffnung von Ionenkanälen oder zur Aktivierung von Enzymen. Letztere bilden intrazelluläre Botenstoffe, die Second Messenger (S. 42), die schließlich die Zellantwort hervorrufen. Je nach Hormon gibt es verschiedene Rezeptoren und Second Mes- senger. registriert am 16.07.2024 mit der ID 16169550 r 40 Hormone | 5 Grundlagen der Signalübertragung hydrophile Hormone membranständiger extrazellulär (First Messenger) Rezeptor Zellmembran intrazellulär Signalkaskade Second Messenger extrazellulär Zellmembran Zellantwort intrazellulär Abb. 5.4 Wirkmechanismus hydrophiler Hormone. H, Hormon. [Quelle: Königshoff, Brandenburger, Kurzlehrbuch Biochemie, Thieme, 2018] Ligandengesteuerte Ionenkanäle Bei diesen Rezeptoren (auch als ionotrope oder ionenkanalge- extrazellulär koppelte Rezeptoren bezeichnet) handelt es sich um Membran- rezeptoren, die zugleich die Funktion eines Ionenkanals über- nehmen. Die Bindung eines Signalmoleküls sorgt für eine Kon- Zellmembran formationsänderung des Rezeptors, wodurch sich ein für be- stimmte Ionen (Ca2+, K+, Na+, Cl–) spezifischer Kanal öffnet. Durch intrazellulär diesen Kanal können die betreffenden Ionen von ihrem elektro- chemischen Gradienten angetrieben in die Zelle hinein oder aus ihr heraus strömen. G-Protein-gekoppelte Rezeptoren Phosphorylierung von Proteinen z. B. Enzyme Diese Rezeptoren vermitteln die Hormonwirkung über heterotri- mere G-Proteine und bilden die größte Familie unter den Rezep- toren. Es handelt sich um universelle Rezeptoren, z. B. für: extrazellulär ▪ Hormone: z. B. die glandotropen Hormone der Hypophyse wie auch Katecholamine, Glucagon (S. 68), Calcitonin (S. 52), His- tamin (S. 70) Zellmembran ▪ Neurotransmitter: z. B. Dopamin (D1-Rezeptor), γ-Aminobut- tersäure (GABA), Serotonin (S. 70) (5-HT1, 5-HT2, 5-HT4) intrazellulär ▪ Sinnesreize: Licht wie auch Geruchs- und Geschmacksmole- küle G-Protein-gekoppelte Rezeptoren zeichnen sich durch 7 Trans- membranhelices aus. Sie werden daher auch als 7TM-Rezeptoren oder heptahelikale Rezeptoren bezeichnet. Die 7 α-Helices sind Abb. 5.5 Signaltransduktion G-Protein-gekoppelter Rezeptoren. [Quelle: durch Schleifen miteinander verbunden. Auf der zytosolischen Königshoff, Brandenburger, Kurzlehrbuch Biochemie, Thieme, 2018] Seite des Rezeptors kann nach einer Konformationsänderung mit hoher Affinität ein heterotrimeres G-Protein binden. Im nicht aktivierten Zustand bilden die 3 Untereinheiten des he- Die heterotrimeren G-Proteine sind regulatorische, GTP-(gua- terotrimeren G-Proteins einen inaktiven Komplex, wobei an Gα nosintriphosphat-)bindende, in die Membran eingelagerte Pro- ein GDP gebunden ist. Wird der Rezeptor durch die Bindung teine. Sie bestehen aus 3 verschiedenen Untereinheiten (α, β und eines Liganden aktiviert und ändert sich daraufhin seine Konfor- γ), wobei die α-Untereinheit (Gα) und die γ-Untereinheit (Gγ) mation, kann er auf der zytosolischen Seite ein G-Protein über über je einen Lipidanker an die Membran gebunden sind. Gα Gα binden. Dadurch verändert sich die Konformation von Gα, trägt zudem ein Guaninnucleotid – GDP oder GTP – und kann so- das GDP löst sich und die nun freie Bindungsstelle an Gα wird wohl mit dem Rezeptor als auch mit der β/γ-Untereinheit in von einem GTP besetzt. Dies hat 2 wichtige Konsequenzen: Wechselwirkung treten. ▪ Gα löst sich sowohl vom Rezeptor als auch von der β/γ-Unter- einheit und diffundiert in der Membran. ▪ Gα kann nun mit spezifischen Zielproteinen, den Effektormo- lekülen, interagieren. registriert am 16.07.2024 mit der ID 16169550 r  5.3 Intrazelluläre und membranständige Rezeptoren 41 Die α- und auch die β/γ-Untereinheit aktivieren oder inhibieren viert die nächste Kinase, die MAPK-Kinase, und diese die dritte verschiedene Effektoren. Die Zielproteine produzieren weitere Kinase, die MAP-Kinase. Die MAP-Kinase kann zytosolische oder Signalstoffe (Second Messenger (S. 42)). Sehr wichtige Second nach Diffusion in den Zellkern auch nucleäre Substrate phospho- Messenger sind cAMP bzw. IP3 und Diacylglycerin (DAG). rylieren und aktivieren. Beide Substrate regulieren als Transkrip- Gα bleibt so lange aktiv, bis die intrinsische GTPase-Aktivität tionsfaktoren die Expression bestimmter Gene. der aktivierten α-Untereinheit das gebundene GTP zu GDP und Rezeptoren mit assoziierten Tyrosinkinasen. Rezeptoren mit as- anorganischem Phosphat hydrolysiert hat. Dies geschieht durch soziierten Tyrosinkinasen verfügen über keine eigene Tyrosinki- die α-Untereinheit. Sie assoziiert in der GDP-gebundenen Form naseaktivität. Stattdessen sind sie zwar nicht kovalent, aber doch wieder mit einer β/γ-Untereinheit und kann erneut von einem dauerhaft mit Tyrosinkinasen aus der Familie der Januskinasen ligandengebundenen Rezeptor aktiviert werden. Ein einziger li- L E R N T AG 34 (JAKs) verbunden. Der Signaltransduktionsweg ähnelt dem der gandengebundener Rezeptor kann so bei vielen G-Proteinen für Rezeptortyrosinkinasen. den Austausch des Nucleotids sorgen (Verstärkungseffekt durch Die Ligandenbindung führt zur Dimerisierung des Rezeptors. Enzymkaskaden). Die JAKs werden durch Autophosphorylierung aktiviert und Jede der 3 Untereinheiten des G-Proteins kommt in verschie- phosphorylieren Tyrosinreste des Rezeptors. An diese Phospho- denen Isoformen vor. Diese können eine Vielzahl von zellulären tyrosinreste können Proteine mit SH2-Domänen binden. Dies Effekten vermitteln. Je nach Familie der α-Untereinheit unter- sind vor allem die STAT-Proteine (STAT, signal transducer and scheidet man 4 Klassen von heterotrimeren G-Proteinen. Sie activator of transcription), die im inaktiven Zustand als Mono- werden als Gs (s für stimulierend), Gi (i für inhibierend), Gq und mere im Zytosol vorliegen. Anschließend werden die gebunde- G12 bezeichnet. nen STAT-Proteine selbst durch die JAKs an einem Tyrosinrest Enzymgekoppelte Rezeptoren phosphoryliert. Über diesen Phosphotyrosinrest interagiert ein Enzymgekoppelte Rezeptoren binden extrazellulär ein Signalmo- STAT-Protein und mit der SH2-Domäne eines zweiten STAT-Pro- lekül. Diese Bindung führt zur Aktivierung unterschiedlicher En- teins, sodass ein STAT-Dimer entsteht. Dieses diffundiert in den zyme, die auf der intrazellulären Seite lokalisiert sind. Zellkern, wo es als Transkriptionsaktivator für JAK-STAT-regu- lierte Gene dient. Rezeptortyrosinkinasen. Rezeptortyrosinkinasen (RTK) sind Der JAK-STAT-Signaltransduktionsweg wird von vielen Zyto- Transmembranproteine, die auf der zytosolischen Seite eine Do- kinen verwendet, darunter von den meisten Interleukinen, von mäne mit Tyrosinkinaseaktivität besitzen. Die Signalweiterlei- Interferonen und Erythropoetin. tung läuft wie folgt ab: 1. Die Bindung des Liganden führt zur Dimerisierung von Rezep- Rezeptor-Serin-/Threoninkinasen. Rezeptor-Serin-/Threoninki- tormolekülen. nasen verfügen über eine intrinsische Serin-/Threoninkinase-Ak- 2. Die intrazellulären Tyrosinkinasedomänen der Rezeptoren tivität. Sie vermitteln die Wirkung, indem sie durch Phosphory- phosphorylieren und aktivieren sich gegenseitig (Autophos- lierung von Transkriptionsfaktoren direkt die Genaktivität beein- phorylierung); die Kinaseaktivität wird gesteigert. flussen. 3. Die Tyrosinkinasedomänen können nun andere Proteine in der Guanylatzyklasen. Guanylatzyklasen sind Hormonrezeptoren, Zelle phosphorylieren und die Tyrosinreste der zytosolischen die bei Aktivierung aus GTP den Second Messenger cGMP syn- Rezeptordomänen weiter phosphorylieren. thetisieren. 4. Die phosphorylierten Tyrosinreste der Rezeptordomänen die- Es gibt 2 Klassen von Guanylatzyklasen. Sie unterscheiden nen als Bindungsstellen für weitere Komponenten der Signal- sich in ihrer Struktur, in ihrer Lokalisation und vor allem in ihrer transduktion; die Bindung erfolgt über eine SH2-Domäne. Aktivierung durch Liganden: 5. Die Komplexe aktivieren weitere intrazelluläre Signalprotei- ▪ membranständige Guanylatzyklasen: besitzen eine extrazel- ne, die die Zellproliferation und Zelldifferenzierungsprozesse luläre Bindungsstelle für Liganden; zu dieser Gruppe gehören regulieren. unter anderem der Rezeptor für ANP (atriales natriuretisches Die Aktivierung von Rezeptortyrosinkinasen setzt komplexe Peptid, Atriopeptin), der auch als NPR-A (Natriuretisches-Pep- Phosphorylierungskaskaden (z. B. den MAP-Kinase-Signalweg; tid-Rezeptor Typ A) bezeichnet wird, wie auch die Guanylat- MAP, mitogen-activated protein) in Gang, führt aber auch zur Ak- zyklase, die für die Produktion des für den Sehvorgang wichti- tivierung der Phospholipase C und weiterer Enzyme. Viele gen cGMP zuständig ist Wachstumsfaktoren (S. 73), z. B. EGF (epidermal growth factor) ▪ zytosolische (lösliche) Guanylatzyklasen: befinden sich frei im oder PDGF (platelet-derived growth factor) mit dem RAS-Protein Zytosol der Zelle; werden in einem ersten Schritt durch Stick- als Komponente der Signaltransduktion, aber auch Insulin akti- stoffmonoxid (NO) aktiviert vieren ihren Signaltransduktionsweg über solche Rezeptoren. Beim MAP-Kinase-Signalweg spielt die SH2-Domäne für die Aktivierung des über einen Lipidanker an die Membran gebunde- nen RAS-Proteins eine Rolle. Nach Aktivierung der Rezeptortyro- sinkinase durch Bindung eines Liganden und der anschließenden Autophosphorylierung bindet das Adaptorprotein GRB2 über die SH2-Domäne an die Phosphotyrosinreste des Rezeptors und re- krutiert den Guaninnucleotidaustauschfaktor SOS zur Zellmem- bran. SOS gelangt in die Nähe des G-Proteins RAS und tauscht an RAS gebundenes GDP gegen GTP aus. Das aktivierte RAS-Protein stößt weitere Signaltransduktionsprozesse an, insbesondere die MAP-Kinase-Kaskade, die die Transkription von bestimmten Ge- nen stimuliert. RAS-GTP aktiviert die MAPKK-Kinase. Diese akti- registriert am 16.07.2024 mit der ID 16169550 r 42 Hormone | 5 Grundlagen der Signalübertragung IMPP-Fakten 5.4 Second-Messenger-Systeme ! Steroidhormone wie die Mineralcorticoide besitzen einen intra- 5.4.1 Einführung zellulären Rezeptor, der nach Hormonbindung als Transkripti- onsfaktor wirkt. Nach Bindung eines extrazellulären Signalmoleküls (First Mes- ! Auch bei der Retinsäure erfolgt die Signalweiterleitung in der senger) an einen membranständigen Rezeptor (S. 39) verändert Zelle über ligandenspezifische (ligandenaktivierte) Transkrip- sich die Konformation der zytosolischen Domäne des Rezeptors. tionsfaktoren. Dort erzeugen die Rezeptoren auf unterschiedliche Weise und ! Retinsäure ist Ligand nucleärer Rezeptoren. häufig über andere Proteine ein sekundäres chemisches Signal ! Nucleäre Rezeptoren besitzen eine hoch konservierte, spezi- wie die direkte Phosphorylierung und Aktivierung von Tran- fische DNA-Bindungsdomäne. skriptionsfaktoren, die Aktivierung von Phosphorylierungskaska- ! Der Rezeptor des Vitamin-A-Derivats all-trans-Retinsäure ist den, die Verschiebung von Ionen über Membranen oder die Syn- der RAR-Rezeptor. these von intrazellulären Botenstoffen, den Second Messengern. !! Der D1-Rezeptor für Dopamin ist ein typischer metabotroper, Diese sekundären Botenstoffe sind Liganden allosterischer Enzy- G-Protein-gekoppelter Rezeptor. me, Ionenkanäle und Transporter, die durch den Anstieg der Se- ! G-Protein-gekoppelte Rezeptoren zeichnen sich durch 7 Trans- cond-Messenger-Konzentration meist aktiviert werden. membranhelices, daher werden sie auch als 7TM-Rezeptoren oder Second Messenger sind diffusible Signalmoleküle. Man unter- heptahelikale Rezeptoren bezeichnet. scheidet hydrophobe Second Messenger (z. B. Diacylglycerin), die !! Heterotrimere G-Proteine sind über einen Lipidanker in der in oder an Membranen lokalisiert sind, von hydrophilen (z. B. Zellmembran verankert und liegen der Zellmembran von innen cAMP, cGMP, IP3, Ca2+, NO), die sich im Zytosol befinden. an. Die Signaltransduktion geht meist mit einer Verstärkung des !!!! An die α-Untereinheit von trimeren G-Proteinen (Gα) kön- extrazellulären Signals einher, da ein extrazelluläres Signalmole- nen GTP oder GDP binden und verfügen über eine GTPase-Aktivi- kül zur Produktion von Hunderten von Second-Messenger-Mole- tät. külen führen kann (Signalkaskade). ! Als 2. Schritt der G-Protein-gekoppelten Signalkaskade (z. B. Glu- cagon-vermittelte Hemmung der Glykogensynthase) dissoziiert 5.4.2 cAMP Gα von der β/γ-Untereinheit. !! Heterotrimere G-Proteine werden inaktiviert, indem sie das ge- Synthese. cAMP (zyklisches Adenosinmonophosphat) ist ein bundene GTP zu GDP und anorganischem Phosphat hydrolysie- Phosphorsäurediester (Struktur des Second Messengers siehe ren. Abb. 5.6). Es wird von Adenylatzyklasen synthetisiert, die die fol- ! G-Protein-gekoppelte Rezeptoren können Enzymkaskaden gende Reaktion katalysieren: auslösen, die einen hohen Verstärkungseffekt haben. ATP ! cAMP ! PPi ! Nach Aktivierung von Rezeptortyrosinkinasen durch einen Li- ganden dimerisiert der Rezeptor. NH2 !! Der Rezeptor für EGF (epidermal growth factor) gehört zu den Rezeptortyrosinkinasen. N N O– O– O– !! Das RAS-Protein ist Teil der Signaltransduktionskaskade vieler – O P O P O P O CH2 N N Wachstumsfaktoren, z. B. EGF (epidermal growth factor) und O PDGF (platelet-derived growth factor). O O O ! Das RAS-Protein ist bei Signalweiterleitung in der Zellmem- bran verankert. ATP ! Die Reihenfolge der Proteine, die beim Signaltransduktions- OH OH weg vieler Wachstumsfaktoren (dem MAP-Kinase-Signalweg) Adenylat- rekrutiert werden, ist: SH2-Adaptor-Protein GRB2 – GTP-Aus- zyklase PPi tauschfaktor SOS – G-Protein RAS – MAP-Kinase-Kinase-Kinase – NH2 MAP-Kinase. N N ! Januskinasen phosphorylieren im JAK-STAT-Signaltransduktions- weg direkt die Untereinheiten von Transkriptionsfaktoren CH2 N N O O (STAT-Proteine). ! Die Januskinase 2 (JAK2) ist Bestandteil eines Signaltransdukti- onswegs, der durch Bindung von Erythropoetin an den Rezeptor O P cAMP in Gang gesetzt wird. Mutationen, die zu einer erhöhten JAK2- O– O OH Aktivität führen, werden bei Patienten mit Polycythaemia vera Abb. 5.6 Synthese von cAMP. [Quelle: Rassow et al., Duale Reihe beobachtet. Biochemie, Thieme, 2022] !! Der Rezeptor NPR-A, an den ANP und BNP binden, gehört zu den (membranständigen) Guanylatzyklasen. Genauso wichtig wie die Synthese von cAMP ist dessen Inaktivie- !!!! Die lösliche, zytosolische Guanylatzyklase wird durch NO rung bzw. Beseitigung. Diese wird von der Phosphodiesterase stimuliert. (PDE) katalysiert, die cAMP in Adenosinmonophosphat (AMP) spaltet. Wirkungen. cAMP aktiviert vor allem die Proteinkinase A (PKA). Bindet cAMP an die beiden regulatorischen Untereinheiten des Enzyms, dann lösen sich diese vom Molekül und die beiden kata- registriert am 16.07.2024 mit der ID 16169550 r  5.4 Second-Messenger-Systeme 43 lytischen Untereinheiten werden als aktive Monomere freige- Ca2+-Spiegels. Ca2+-Ionen strömen durch spannungsabhängige setzt. Die Monomere der Proteinkinase A phosphorylieren Pro- oder ligandengesteuerte Ionenkanäle in der Zellmembran und in teine, die dadurch aktiviert oder auch inaktiviert werden. den Membranen der Ca2+-speichernden Organellen ins Zytosol. Die zytosolischen Ca2+-Ionen entfalten ihre Wirkung, indem 5’-AMP sie mit Proteinen Komplexe bilden. Durch diese Interaktion mit Ca2+ ändert sich die Konformation des Proteins. Das wichtigste regulatorische Ca2+-bindende Protein ist Cal- modulin (CaM). Calmodulin bindet 4 Ca2+-Ionen und wird da- cAMP durch aktiviert. Der Ca2+-CaM-Komplex interagiert mit negativ geladenen Gruppen von Enzymen, induziert eine Konformations- L E R N T AG 34 änderung und aktiviert auf diese Weise die Enzyme. P 5.4.4 IP3 und DAG Synthese. Sowohl Gq-Proteine als auch Rezeptortyrosinkinasen können die Phospholipase C aktivieren. Die hormonaktivierte Abb. 5.7 cAMP-Kaskade. [Quelle: Königshoff, Brandenburger, Kurzlehr- Phospholipase C spaltet das Phospholipid Phosphatidylinositol- buch Biochemie, Thieme, 2018] 4,5-bisphosphat (PIP2) auf der Innenseite der Zellmembran in die beiden Second Messenger Inositol-1,4,5-trisphosphat (IP3) und Hormone, die die Bildung von cAMP über Gs-Proteine steigern, Diacylglycerin (DAG). vermitteln die Zunahme von phosphorylierten Enzymen. Andere Hormone wirken auf die Phosphodiesterase, also auf den Abbau von cAMP. Damit bleiben die Enzyme im dephosphorylierten Zu- stand. cAMP kann aber auch unabhängig von der Proteinkinase A wirken. So spielt es durch die direkte Bindung an Ionenkanäle, die dadurch geöffnet werden, bei der Verarbeitung von olfaktori- schen Signalen eine Rolle. Diacyl- glycerin Blick in die Klinik Bestimmte Bakterientoxine können Proteine (DAG) kovalent modifizieren. Choleratoxin Choleratoxin ist eine ADP-Ribosyltransferase. Das Toxin modifiziert die α-Untereinheit eines heterotrimeren stimula- torischen G-Proteins (Gαs) im Dünndarm, indem es den ADP-Ribo- C O C O C O C O sylrest von NAD+ kovalent mit Gαs verbindet. Dadurch wird Gαs in O O O O der aktiven Form fixiert und damit auch die Adenylatzyklase dauer- H2C CH CH2 H2C CH CH2 haft aktiviert. Der cAMP-Spiegel ist permanent erhöht. Chloridka- O OH + näle im Darm werden aktiviert und Na+/H+-Austauscher gehemmt. – P Folge ist eine starke Sekretion von Cl– und Wasser und dadurch be- O P O P dingte schwere Durchfälle. O P OH Phospho- OH Pertussistoxin Pertussistoxin ist eine ADP-Ribosyltransferase. Sie OH HO lipase C OH HO P P überträgt einen ADP-Ribosylrest ebenfalls von NAD+ auf die α-Un- Phosphatidyl- Inositol-1,4,5- tereinheit inhibitorischer G-Proteine (Gαi), die dadurch in der inak- inositol-4,5- trisphosphat tiven GDP-Form fixiert werden. Hemmende Effekte auf die Adeny- bisphosphat (PIP2) (IP3) latzyklase bleiben aus, sodass die Adenylatzyklase aktiv bleibt und Abb. 5.8 Synthese von IP3 und DAG. [Quelle: Rassow et al., Duale Reihe der cAMP-Spiegel steigt. Wie die molekularen Mechanismen zu Biochemie, Thieme, 2022] den Symptomen des Keuchhustens führen, ist noch nicht ausrei- chend geklärt. Wirkungen. Beide Moleküle wirken auf intrazelluläre Vorgänge im Sinne einer Kaskade. DAG ist lipophil in der Membran und aktiviert die Proteinki- 5.4.3 Calciumionen nase C (PKC). Die PKC wird durch DAG jedoch nur teilweise akti- Calcium bildet eine Ausnahme unter den Second Messengern, da viert, für eine vollständige Aktivierung ist Ca2+ erforderlich. Die Ca2+-Ionen, im Gegensatz zu den anderen Botenstoffe, in Orga- PKC phosphoryliert Enzyme und ändert dadurch deren Aktivi- nellen gespeichert werden können: In der Zelle dienen das endo- tätszustand. plasmatische und sarkoplasmatische Retikulum wie auch die IP3 ist hydrophil, diffundiert zum endoplasmatischen Retiku- Mitochondrien als Speicher und Puffer. Außerdem sind Ca2+-Io- lum (ER), bindet dort an Rezeptoren, die gleichzeitig Ca2+-Kanäle nen sehr unterschiedlich verteilt – im Zytosol der nicht stimu- sind, und stimuliert über diese Bindung eine Ca2+-Freisetzung lierten Zelle ist ihre Konzentration sehr niedrig, im Extrazellular- aus dem ER. Das Calcium sorgt für eine vollständige Aktivierung raum ist sie dagegen hoch. Eine Depolarisation der Zelle oder Sig- der PKC. nalstoffe wie IP3 induzieren einen Anstieg des zytosolischen registriert am 16.07.2024 mit der ID 16169550 r 44 Hormone | 5 Grundlagen der Signalübertragung Abb. 5.9 IP3/DAG-Kaskade. DAG, Diacylglycerin; H, Hormon; PKC, Proteinkinase C; PIP2, Phosphatidyl- inositol-4,5-bisphosphat. [Quelle: Königshoff, Brandenburger, Kurz- lehrbuch Biochemie, Thieme, 2018] P P Protein Lerntipp Wirkungen. Wie cAMP ist cGMP ein Second Messenger, der in Zellen jedoch in bedeutend höheren Konzentrationen vorkommt Die Proteinkinase C arbeitet in der Regel nur in Gegenwart von als cAMP. Zu den Wirkungen von cGMP gehören: Calcium. ▪ die Bindung an spezifische Ionenkanäle ▪ die Aktivierung der Proteinkinase G (PKG), die über die Modu- lation verschiedener Proteine die zelluläre Ca2+-Konzentration 5.4.5 Stickstoffmonoxid (NO) senkt, was zur Relaxation der glatten Muskulatur führt Synthese. Stickstoffmonoxid (NO) ist ein extra- und intrazellulä- ▪ die Hemmung der Thrombozytenaggregation rer Signalstoff. Zudem ist NO mit seinem ungepaarten Elektron ▪ die Stimulation der Signalübertragung im Gehirn ein Radikal. Es ist sehr reaktiv und wird innerhalb kurzer Zeit Wichtig für die Kontrolle der cGMP-Wirkung ist die Regulation mit O2 und H2O in Nitrit und Nitrat umgewandelt. Seine Halb- der intrazellulären cGMP-Konzentration. Diese wird zum einen wertszeit beträgt nur wenige Sekunden. Die Synthese von Stick- beeinflusst von der Aktivität des synthetisierenden Enzyms Gua- stoffmonoxid (NO) aus Arginin wird von NO-Synthasen (NOS) nylatzyklase. Zum anderen hat die Inaktivierung von cGMP (wie katalysiert. Weiteres Produkt der Reaktion ist Citrullin. auch von cAMP) durch Phosphodiesterasen einen Einfluss auf die cGMP-Konzentration. Wirkung. NO wirkt zum einen direkt. Seine sehr reaktive und toxische Wirkung kommt beispielsweise in Makrophagen zum Tragen. Dort entsteht aus NO und Sauerstoffradikalen Peroxini- Blick in die Klinik Die Phosphodiesterase 5 (PDE 5) ist eines trit, das die Membranen der phagozytierten Mikroorganismen von 11 Isoenzymen, die in verschiedenen Organen lokalisiert sind und auch der Makrophagen selbst schädigt, sodass beide zugrun- und unterschiedliche Substratspezifitäten und z. T. sogar unter- de gehen. schiedliche Wirkungen besitzen. Die PDE 5 wird v. a. in den Gefä- NO wirkt zum anderen aber auch indirekt, indem es von sei- ßen des Lungenkreislaufs und in den arteriellen Gefäßen der Cor- nem Bildungsort in die Zielzelle diffundiert und dort die zytoso- pora carvernosa des Penis exprimiert, wo eine NO-abhängige lische Guanylatzyklase aktiviert. Auf diese Weise wird die Syn- cGMP-Synthese über die Relaxation der glatten Muskelzellen these des Second Messengers cGMP stimuliert. und eine vermehrte Blutzufuhr zu einer sexuellen Erregung führt. Dort katalysiert das Enzym den Abbau von cGMP. PDE-5-Hemmer (z. B. Sildenafil) sind pharmakologische Wirk- 5.4.6 cGMP stoffe, die in den NO-Signalweg eingreifen. Durch die Inhibition Synthese. cGMP (zyklisches Guanosinmonophosphat) ist wie der Phosphodiesterase 5 erhöhen die Wirkstoffe die cGMP-Konzen- cAMP ein Phosphorsäurediester. Es wird von membranständigen tration und führen über die Relaxation der glatten Muskelzellen und zytosolischen Guanylatzyklasen synthetisiert, die folgende (= Vasodilatation) zu einer Erektion. PDE-5-Hemmer werden u. a. Reaktion katalysieren: bei erektiler Dysfunktion verabreicht. Zu den unerwünschten Wirkungen von Sildenafil gehören Sehstörungen, da der Wirk- GTP ! cGMP!PPi stoff auch die PDE 6 in der Retina hemmt. Die cGMP-Konzentra- Die zytosolische Guanylatzyklase liegt frei löslich im Zytosol der tion in den Stäbchenzellen bleibt hoch und letztlich wird kein Licht- Zelle vor und wird durch NO aktiviert. Die membranständige signal weitergegeben. Guanylatzyklase besitzt eine extrazelluläre Bindungsstelle für Hormone und wird durch die Bindung eines Liganden aktiviert. registriert am 16.07.2024 mit der ID 16169550 r  6.1 Hypothalamus- und Hypophysenhormone 45 IMPP-Fakten Rostraler Hypothalamus ! Präge dir die Strukturformel von cAMP ein. Im rostralen Hypothalamus synthetisieren neurosekretorische ! cAMP ist ein Phosphorsäurediester. Zellen des Ncl. supraopticus und Ncl. paraventricularis die Effek- ! cAMP wird von der Phosphodiesterase (PDE) in Adenosin- torhormone antidiuretisches Hormon (ADH (S. 46), Adiuretin, monophosphat (AMP) gespalten. Vasopressin) und Oxytocin (S. 46). Die beiden Hormone gelangen !!! Choleratoxin ist eine Ribosyltransferase, die NAD+ als Ribosyl- durch axonalen Transport in die Neurohypophyse (Hypophysen- gruppendonator nutzt, um die α-Untereinheit von G-Proteinen hinterlappen) und werden dort gespeichert und in die Blutbahn kovalent zu modifizieren. abgegeben. !!! Choleratoxin aktiviert ein stimulatorisches G-Protein. Releasing-Hormone des Hypothalamus L E R N T AG 34 ! Pertussistoxin überträgt einen ADP-Ribosylrest von NAD+ auf die α-Untereinheit inhibitorischer G-Proteine (Gαi). Tab. 6.1 Releasing-Hormone (Liberine) des Hypothalamus (nach Silber- nagl/Despopoulos) !!! Die Phospholipase C spaltet Phosphatidylinositol-4,5- bisphosphat (PIP2) in die beiden Second Messenger Inositol- Abkür- Name Wirkung 1,4,5-trisphosphat und Diacylglycerin (DAG). zung ! Diacylglycerin ist ein Second Messenger. TRH (S. 48) Thyreotropin-Releasing- fördert die Freisetzung von: ! Diacylglycerin aktiviert die Proteinkinase C. Hormon, Thyreoliberin ▪ Thyreotropin (TSH) (S. 48) ! IP3 bindet intrazellulär an Rezeptoren am endoplasmatischen Re- ▪ Prolactin (S. 83) tikulum. !!!! NO-Synthasen katalysieren die Bildung von NO und Citrullin CRH (S. 59) Corticotropin-Releasing- fördert die Freisetzung von: aus Arginin. Hormon, Corticoliberin ▪ Corticotropin (ACTH) ! Die zytosolische Guanylatzyklase liegt frei löslich im Zytosol (S. 59) der Zelle vor und wird durch NO aktiviert. ▪ stimuliert die Synthese von !! Die Relaxation der glatten Muskulatur und die Sehstörun- POMC (S. 46) gen durch die Verabreichung von Sildenafil gehen auf eine Hem- GnRH Gonadotropin-Releasing- fördert die Freisetzung von: mung der Phosphodiesterase zurück. (S. 75) Hormon, Gonadoliberin ▪ Lutropin (LH) (S. 75) !! Die Hemmung der cGMP-spezifischen Phosphodiesterase ▪ Follitropin (FSH) (S. 75) verhindert den Abbau von cGMP und führt so zu vermehrter Va- GHRH Growth-Hormone-Relea- fördert die Freisetzung von: sodilatation. (S. 53) sing-Hormon, Somatoli- ▪ Somatotropin (S. 53) berin (STH = GH) 6 Hypothalamus- und Inhibiting-Hormone des Hypothalamus Hypophysenhormone Tab. 6.2 Inhibiting-Hormone (Statine) des Hypothalamus Abkür- Name Wirkung zung 6.1 Hypothalamus- und Hypophysen- GHIH Somatostatin, Growth- hemmt die Freisetzung von: (S. 53), SIH Hormone-Inhibiting- ▪ Somatotropin (STH) (S. 53) hormone Hormon (GHIH), Soma- ▪ Thyreotropin (TSH) (S. 48) totropin-Inhibiting- 6.1.1 Hormone des Hypothalamus Hormon (SIH)* Der Hypothalamus koordiniert die Zusammenarbeit von Nerven- PIH Dopamin (S. 62), Pro- hemmt die Freisetzung von: und Hormonsystem. Er verarbeitet die Signale aus den überge- lactin-Inhibiting-Hormon ▪ Prolactin (S. 83) ordneten Zentren im Gehirn und schickt die entsprechenden Be- Somatostatin wird auch in den D-Zellen des Pankreas, des Magens und des fehle an neurosekretorische Zellen im medialen und rostralen Dünndarms produziert. Es hemmt die Verdauung im Allgemeinen (S. 33) und Hypothalamus. spielt eine wichtige Rolle bei der Regulation der Magensäuresekretion (S. 14). Medialer Hypothalamus Im medialen Hypothalamus produzieren neurosekretorische Zel- 6.1.2 Hormone der Hypophyse len Releasing- und Inhibiting-Hormone, die über die Axone der Die Hypophyse besteht aus der Adenohypophyse (Hypophysen- Neurone zum Hypophysenstiel (Infundibulum) transportiert vorderlappen) und der Neurohypophyse (Hypophysenhinterlap- werden. Dort gelangen die Hormone in die Portalgefäße, die sich pen). im Bereich des Hypophysenvorderlappens zu einem zweiten Ka- pillarsystem verzweigen (Pfortadersystem). In der Adenohypo- Adenohypophyse physe werden die Hormone durch das gefensterte Endothel auf- Die Adenohypophyse bildet unter dem Einfluss der hypothala- genommen und beeinflussen dort die Bildung der glandotropen mischen Releasing- und Inhibiting-Hormone glandotrope Hor- und nicht glandotropen Hormone. mone (Tropine), die über das Blut zu den endokrinen Drüsen ge- Releasing-Hormone (Liberine) fördern die Ausschüttung des langen (= Zielorgan) und dort die Freisetzung von Effektorhor- entsprechenden glandotropen Hormons, z. B. CRH (Corticotro- monen steuern. pin-Releasing-Hormon), TRH (Thyreotropin-Releasing-Hormon) oder GnRH (Gonadotropin-Releasing-Hormon), Inhibiting-Hor- mone (Statine) hemmen sie. registriert am 16.07.2024 mit der ID 16169550 r 46 Hormone | 6 Hypothalamus- und Hypophysenhormone Tab. 6.3 Glandotrope Hormone der Adenohypophyse (nach Silbernagl/ Neurohypophyse Despopoulos) Die aus dem Hypothalamus stammenden Hormone ADH (S. 46) Abkür- Name Wirkung und Oxytocin (S. 46) gelangen über axonalen Transport in die zung Neurohypophyse (Hypophysenhinterlappen). Dort werden sie in den axoterminalen Strukturen gespeichert und in die Blutbahn ACTH adrenocorticotropes wirkt auf: abgegeben. ADH und Oxytocin sind Effektorhormone. ADH und (S. 59) Hormon, Corticotropin ▪ Nebennierenrinde (Synthese Oxytocin wirken direkt auf periphere Organe. von Corticoiden, insbeson- dere Glucocorticoiden) Tab. 6.5 Effektorhormone der Neurohypophyse TSH (S. 48) thyroideastimulieren- wirkt auf: Abkür- Name Wirkung des Hormon, Thyreo- ▪ Schilddrüse (T3 und T4, Iod- zung tropin aufnahme und Schilddrü- senwachstum) ADH (S. 46) antidiuretisches Hormon, wirkt auf: Adiuretin, Vasopressin ▪ Niere (Antidiurese) FSH (S. 75) follikelstimulierendes wirkt auf: ▪ stimuliert die Freisetzung Hormon, Follitropin ▪ Ovar (Follikelreifung, Östro- von ACTH (S. 59) genfreisetzung) ▪ Hoden (Spermatogenese) – Oxytocin (S. 46) wirkt auf: ▪ Uterus LH (S. 75) luteinisierendes wirkt auf: ▪ Brustdrüse Hormon, Lutropin ▪ Ovar (Ovulation, Progeste- ronfreisetzung) ▪ Hoden (Testosteron- ADH (antidiuretisches Hormon, Vasopressin). ADH wird als Prä- freisetzung) prohormon von Neuronen des Hypothalamus gebildet. Dieses Prähormon besteht aus 166 Aminosäuren und wird durch limi- tierte Proteolyse zunächst in ein 23 kDa großes Prohormon um- Proopiomelanocortin (POMC). Proopiomelanocortin ist ein Pro- gewandelt. Nachdem es durch axonalen Transport in die Neuro- hormon, das in der Adenohypophyse gebildet wird. Es wird post- hypophyse gelangt ist, entsteht dort durch weitere Spaltung das translational durch Proteasen in mehrere Peptide gespalten. Da- reife Hormon. Dieses besteht aus 9 Aminosäuren mit einer Di- bei entstehen u. a.: β-Endorphin („Opio“), α- und γ-MSH („Mela- sulfidbrücke zwischen den Cysteinen 1 und 6. no“), ACTH (S. 59) („Cortico“) und γ-LPH (lipotropes Hormon, Li- potropin). α-MSH (melanozytenstimulierendes Hormon, Mela- Oxytocin. Auch Oxytocin ist ein Peptid, das wie das ADH aus notropin) wirkt auf die Pigmentbildung in den Melanozyten und 9 Aminosäuren besteht. Es unterscheidet sich vom ADH nur in führt zu einer reduzierten Nahrungsaufnahme. 2 Aminosäuren. Die Sekretion von Oxytocin (S. 84) wird durch Die Biosynthese von POMC wird durch CRH (S. 59), das vom das Saugen an der stillenden Brust angeregt. Es kommt zum Hypothalamus ausgeschüttet wird, stimuliert. Milcheinschuss. Die Kontrolle der Milchproduktion (Laktation) Außerdem werden in der Adenohypophyse die beiden Effek- erfolgt dann durch Prolactin (S. 83). Außerdem wird die Sekre- torhormone Prolactin und Somatotropin produziert. Diese bei- tion von Oxytocin durch die Dehnung der Genitalorgane bei der den Hormone werden an das Blut abgegeben und wirken direkt Geburt (S. 83) angeregt, wodurch dann die Kontraktion des Ute- am Zielgewebe. rus gesteigert wird (Wehenverstärkung). Tab. 6.4 Effektorhormone der Adenohypophyse IMPP-Fakten Abkür- Name Wirkung ! Im Hypophysenvorderlappen (Adenohypophyse) wird unter zung anderem das luteinisierende Hormon (LH) gebildet. – Prolactin (S. 83) bewirkt: ! Oxytocin wird in den neurosekretorischen Zellen des Hypothala- ▪ Milchbildung (Brustdrüse) mus synthetisiert. ▪ Hemmung der Freisetzung ! Oxytocin wird von der Neurohypophyse in die Blutbahn abge- von GnRH (S. 75) geben. ! Somatostatin wird u. a. im Hypothalamus synthetisiert. STH (= GH) Somatotropin (S. 53), bewirkt: !!!! Aus Proopiomelanocortin (POMC) entstehen durch post- somatotropes Hormon, ▪ Körperwachstum translationale Spaltung u. a. ACTH und β-Endorphin. growth hormone ▪ Blutzucker ↑ ! Endorphine gehören zu den Peptiden. ▪ Lipolyse ↑ ! CRH stimuliert die Biosynthese von POMC. ▪ Freisetzung von insulin-like ! ADH entsteht durch limitierte Proteolyse aus einem Prohormon. growth factor (IGF-1) ! ADH unterscheidet sich vom Oxytocin nur in 2 Aminosäuren. MSH melanozytenstimulie- wirkt auf: ! Oxytocin steigert die Kontraktion des Uterus. rendes Hormon, Mela- ▪ Pigmentbildung in den notropin Melanozyten ▪ reduziert die Nahrungs- aufnahme registriert am 16.07.2024 mit der ID 16169550 r  7.1 Schilddrüsenhormone 47 Lerntipp 7 Schilddrüsenhormone, Du solltest die Struktur von Thyroxin bzw. 3,5,3',5'-Tetraiodthy- Calciumhaushalt, ronin kennen. In der Chemieprüfung wird dir möglicherweise die Struktur präsentiert, die du erkennen musst, bevor du die Wachstumshormon Frage beantworten kannst. Im Bereich der Mikrovilli an der apikalen Seite der Plasmamem- 7.1 Schilddrüsenhormone bran im Lumen der Follikel bindet das Iod an die Tyrosylreste des L E R N T AG 34 Thyreoglobulins. Dazu muss eine positiv polarisierte Iod-Spezies Die Schilddrüse produziert die Hormone Triiodthyronin (T3) und erzeugt werden, welche durch Oxidation mithilfe von H2O2 (ge- Thyroxin (T4). Beide sind essenziell für das Wachstum und die bildet von der NADPH-Oxidase) entsteht. Im nächsten Schritt Reifung des Organismus. wird zunächst Monoiodtyrosyl- (MIT) und dann Diiodtyrosylres- Die Schilddrüsenhormone spielen eine wichtige Rolle für die te (DIT) gebildet. Dann entstehen durch intermolekulare Kopp- körperliche und geistige Entwicklung (insbesondere im Embryo- lung aus den iodierten Tyrosylresten unter Bildung einer Ether- nalstadium und der frühen Kindheit). Sie passen die Stoffwech- bindung Tri- oder Tetraiodtyronylreste. selaktivität den physiologischen Erfordernissen an und regulie- ren den Energieumsatz und die Leistungsfähigkeit. Na+ Cl– Follikellumen I– I– Kolloid 7.1.1 Funktionelle Anatomie der Schilddrüse Na+-I–- Pendrin Cotrans- Die Schilddrüse ist in Läppchen gegliedert, von denen jedes ein- porter zeln