Rezistența bacteriană la antibiotice

• Imunizarea pasivă este o procedură de urgență în anumite cazuri.
• Agamaglobulinemia necesită imunizare pasivă pentru protecție împotriva infecțiilor bacteriene sau virale, mai ales infecțiile respiratorii.
• Persoanele nevaccinate expuse la tetanos sau pacienții cu plăgi traumatice, arsuri sau avort septic au nevoie de imunizare pasivă.
• Gangrena gazoasă la pacienții cu plăgi traumatice necesită imunizare pasivă.
• Contactul cu hepatita virală B prin expunerea mucoaselor la sânge HBS pozitiv necesită imunizare pasivă.
• Terapia unor toxiinfecții și intoxicații (difterie, tetanos, botulism, mușcături de șerpi veninoși) implică imunizarea pasivă.

Chimioterapice Antiinfecțioase

• Paul Ehrlich a sintetizat salvarsanul în 1909, activ împotriva Treponema pallidum.
• Fleming a descoperit penicilina în 1929, secretată de Penicillium notatum.
• Utilizarea antibioticelor a dus rapid la apariția rezistenței bacteriene.
• Producerea de chimioterapice antiinfecțioase este o industrie concurențială, căutând produse noi față de tulpinile rezistente.
• Introducerea unui chimioterapic nou costă aproximativ 200 milioane de dolari și durează aproximativ 10 ani.

Clasificarea Chimioterapicelor

• Chimioterapicele pot fi clasificate în funcție de acțiunea asupra microorganismelor (bactericidă sau bacteriostatică).

Acțiunea Bactericidă sau Bacteriostatică

• Un chimioterapic bacteriostatic oprește înmulțirea bacteriilor, dar nu le elimină fără factori de rezistență naturali.
• Chimioterapicele bactericide nu sunt eficiente dacă există tulpini persistente cu rezistență fenotipică (frecvență de 1/10^6 - 1/10^8).
• Acțiunea statică sau cidă a unui chimioterapic depinde de concentrație, timp de acțiune și specia bacteriană.

Spectrul de Acțiune

• Spectrul de acțiune reprezintă toate speciile bacteriene sensibile la un chimioterapic.
• Cunoașterea spectrului natural al antibioticelor este importantă pentru alegerea corectă în lipsa antibiogramei.
• Spectrul actual al unui chimioterapic este mai restrâns decât cel natural, datorită apariției tulpinilor rezistente.

Mecanismul de Acțiune a Antibioticelor

• Antibioticele pot inhiba sinteza peretelui celular, sinteza acizilor nucleici, sinteza proteică sau metabolismul acidului folic.

Farmacocinetica

• Eficacitatea chimioterapiei antiinfecțioase depinde de concentrația de antibiotic activ în focarul infecțios.
• Concentrația minimă inhibitorie (CMI) este cea mai mică concentrație care inhibă multiplicarea unei tulpini bacteriene.
• Concentrația minimă bactericidă (CMB) este concentrația minimă care omoară o tulpină bacteriană.
• Antibioticele se administrează la intervale fixe, în funcție de perioada de înjumătățire.
• Concentrația plasmatică a antibioticului depinde de doză, intervalul administrării, absorbție și eliminare.
• Eliminarea antibioticelor are loc prin filtrare glomerulară, secreție tubulară sau ciclu enterohepatic.

Efecte Nedorite ale Administrării Agenților Antimicrobieni

• Administrarea antibioticelor poate duce la selecția microorganismelor rezistente.
• Pentru a preveni selecția rezistenței, se recomandă administrarea simultană a mai multor agenți cu moduri de acțiune diferite.
• Efectele toxice pot apărea din cauza supradozării relative sau absolute, mai ales la pacienții cu tulburări renale sau hepatice.
• Este obligatorie stabilirea concentrației serice optime pentru a evita efectele cumulative precum ototoxicitatea streptomicinei.
• Reacțiile alergice pot produce șoc anafilactic, mai ales în cazul penicilinei, necesitând intervenție promptă.
• Efectele biologice se referă la modificarea florei normale, care poate duce la infecții postantibioterapie.

Rezistența Bacteriilor la Antibiotice

• Rezistența naturală este un caracter de specie, determinat genetic.
• Rezistența dobândită apare la tulpinile unor specii sensibile și este relativă.
• Numărul tulpinilor cu rezistență dobândită este în continuă creștere.

Mecanismele Rezistenței Dobândite

• Rezistența la antibiotice se instalează prin mecanisme negenetice și genetice.

Mecanisme Negenetice

• Inactivitatea metabolică a celulei bacteriene face ca antibioticele să nu acționeze eficient.
• Lipsa țintei de atac (forme L ale bacteriilor) face ca antibioticele să nu mai aibă efect.

Mecanisme Genetice

• Variabilitatea bacteriană (mutația și adaosul de material genetic) pot duce la rezistența la antibiotice.
• Rezistența la streptomicină poate fi dobândită printr-o singură mutație.
• Transferul plasmidelor de rezistență este cel mai frecvent mecanism de instalare a rezistenței.
• Plasmidele pot trece barierele de specie, astfel că aceleași gene de rezistență se regăsesc la specii diferite.
• Factorii R de pe un plasmid se pot înmulți prin intermediul transpozonilor.

Suportul Biochimic al Rezistenței

• Transformarea țintelor moleculare sensibile în ținte rezistente (ex: PBP-urile pentru beta-lactamine).
• Scăderea concentrației antibioticului în celula bacteriană.
• Inactivarea chimioterapicului prin producerea unor enzime inhibitoare (ex: beta-lactamazele).

Transformarea unei Tulpini într-o Populație Rezistentă

• Într-o populație de bacterii sensibile există întotdeauna un număr redus de tulpini rezistente.
• Tulpinile rezistente se pot transmite de la purtător la un alt organism prin contact direct.
• Personalul medical din spitale sunt purtătorii cei mai frecvenţi de tulpini cu multirezistență.

Germeni Multirezistenți (MDR)

• Germenii MDR au devenit rezistenți la mai multe clase de agenți antimicrobieni.
• Exemple: S. aureus meticilino-rezistent (MRSA), Enterococcus rezistent la vancomicină (VRE), M. tuberculosis multirezistent (MDR-TB).

Principalele Clase de Agenți Terapeutici Antibacterieni

• Inhibitori ai sintezei peretelui celular: beta-lactaminele, glicopeptidele, bacitracina.
• Beta-lactaminele (peniciline, cefalosporine) inhibă sinteza peretelui celular prin legarea de enzimele care intervin în acest proces.
• Toxicitatea beta-lactaminelor este redusă, dar pot produce frecvent alergii.

Rezistența bacteriilor la beta-lactamine

• Secreția de beta-lactamaze este principalul mecanism prin care bacteriile devin rezistente la beta-lactamine.
• La bacteriile gram-pozitive, cantitatea de beta-lactamază secretată crește proporţional cu cantitatea de antibiotic prezentă în mediu.
• Rezistența la beta-lactamine a bacteriilor gram-negative s-a instalat mai lent.
• Alte mecanisme prin care bacteriile devin rezistente la beta-lactamine sunt scăderea permeabilității învelişurilor bacteriene și modificarea țintei antibioticului.
• Penicilinele sunt produse de mucegaiul Penicillium notatum și Penicillium chrysogenum.

Peniciline

• Penicilinele naturale (Benzyl penicilina, Penicilina G potasică/sodică) administrate parenteral și Ospen (oral).
• Spectrul de acțiune: coci și bacilli gram pozitivi, coci gram negativ, germeni anaerobi, spirochete.
• Penicilinele naturale au dezavantaje precum inactivarea de sucul gastric, sensibilitate la penicilinaze și lipsă de activitate asupra bacililor gram negativi.
• Penicilinele semisintetice (Oxacilina, Meticilina, Ampicilina, Amoxicilina) corectează aceste dezavantaje.
• Peniciline cu spectru larg (carboxypeniciline, ureidopeniciline).
• Inhibitorii de beta-lactamaze (acid clavulanic, sulbactam, tazobactam) cresc activitatea antibiotică a penicilinelor doar dacă rezistența bacteriană este rezultatul producerii de beta-lactamaze.

Cefalosporine

• Cefalosporinele sunt antibiotice beta-lactamice ce au ca parte activă acidul 7-amino-cefalosporanic din mucegaiul Cephalosporium acremonium.
• Cefalosporinele sunt clasificate în 4 generații, diferența majoră fiind spectrul de acțiune.
• Traversează placenta și bariera hemato-encefalică (cele de generatia a 3a/4a).
• Eliminarea lor se face pe cale renală (cu excepția Ceftriaxonei).
• Cefalosporinele de prima generație sunt active asupra cocilor gram pozitivi, cele de generația a doua sunt active asupra bacililor gram negativi precum Escherichia coli și Klebsiella.

Explorează mecanismele prin care bacteriile devin rezistente la antibiotice, inclusiv rolul transpozonilor și plasmidelor. Analizează impactul clinic al transferului de plasmide și importanța proprietăților chimioterapicelor în tratament. Discută, de asemenea, despre influența stării pacientului asupra eficacității tratamentului.