Réparation par Excision de Base (BER)

Voie de réparation par excision de base (BER)

• La voie BER répare les dommages aux bases azotées de l'ADN causés par les radiations, la chimiothérapie et les espèces réactives d'oxygène.
• Ces dommages incluent les cassures simple brin, l'oxydation des bases et les sites abasiques.
• La voie BER est cruciale pour maintenir l'intégrité du génome face aux stress environnementaux et métaboliques.

Modifications des bases azotées

• L'oxydation, la déalkylation et la désamination sont des exemples de modifications des bases azotées.
• La guanine est particulièrement sensible à l'oxydation, conduisant à la formation de 8-oxo-guanine (8-oxoG).
• La 8-oxoG est utilisée comme biomarqueur du stress oxydatif et s'apparie préférentiellement avec l'adénine, pouvant provoquer des mutations.
• La désamination de la cytosine produit de l'uracile, une base normalement présente dans l'ARN mais pas dans l'ADN.
• L'uracile s'apparie avec l'adénine pendant la réplication, ce qui peut conduire à des mutations si elle n'est pas réparée.

Glycosylases d'ADN

• Les glycosylases d'ADN sont des enzymes spécialisées qui reconnaissent et retirent les bases endommagées.
• Les mammifères possèdent plusieurs glycosylases, chacune ciblant un type spécifique de dommage.
• Exemples de glycosylases : 8-oxoG glycosylase (hOGG1), uracile ADN glycosylase (UNG2).

Mécanisme de la voie BER

• Une ADN glycosylase reconnaît et retire la base endommagée, créant un site abasique (AP).
• L'endonucléase AP catalyse l'ouverture du brin d'ADN au niveau du site AP.
• La poly(ADP-ribose) polymérase (PARP) et la polynucleotide kinase (PNK) nettoient les extrémités coupées pour préparer la resynthèse.
• L'ADN polymérase bêta resynthétise le brin dans le sens 5' vers 3' et possède une activité exonucléase pour retirer le résidu désoxyribonucléique obsolète.
• L'ADN ligase, en complexe avec XRCC1, scelle les extrémités du brin en formant une liaison phosphodiester.

Prise en charge de la 8-oxo-guanine

• La 8-oxoG s'apparie préférentiellement avec l'adénine, conduisant à des mutations G vers T si elle n'est pas réparée.
• MTH1 est une phosphatase qui hydrolyse et retire la 8-oxo-dGTP du pool de nucléotides pour empêcher son incorporation dans l'ADN.
• OGG1 excise la 8-oxoG appariée à la cytosine.
• MYH (mutY glycosylase) retire l'adénine mal appariée à la 8-oxoG.
• La suppression de l'adénine par MYH génère un site abasique, qui est ensuite réparé par une glycosylase telle que OGG1 et les étapes suivantes de la voie BER.