Primaire & Secundaire Immuunreacties

Primaire & Secundaire Immuunreacties

• Als de eerste afweerbarrières en het aangeboren immuunsysteem falen, wordt het verworven immuunsysteem ingeschakeld.
• De immuunrespons is antigeen-specifiek en afgestemd op de klasse van het pathogeen, wat adaptieve immuniteit wordt genoemd.
• Naast het opruimen van infecties, leidt de adaptieve immuunrespons ook tot de vorming van een immunologisch 'geheugen'.
• Memory T- en B-cellen zorgen voor een snelle en efficiënte immuunrespons bij herhaalde blootstelling aan hetzelfde pathogeen.
• Dit resulteert in immuniteit voor het betreffende pathogeen.
• Het opwekken van een adequate adaptieve immuunrespons tegen een nieuw pathogeen duurt relatief lang, van enkele dagen tot een week.
• Een primaire immuunrespons kan te traag zijn om de patiënt te beschermen tegen zeer virulente microben, wat kan leiden tot de dood.
• Kinderen worden gevaccineerd met verzwakte of dode pathogenen om de opbouw van specifieke immuniteit te bevorderen zonder schadelijke effecten.
• Vaccinatie beschermt tegen de actieve vorm van microben.
• Immuniteit kan ook op volwassen leeftijd worden verkregen door vaccinatie tegen tropische ziekteverwekkers of door natuurlijke infectie.

Leerdoelen

• De belangrijkste deelprocessen van een primaire adaptieve T- en B-cel respons zijn: herkenning van antigenen, activatie en proliferatie van T-cellen, B-celactivatie en antilichaamproductie, en effectorfuncties.
• Effectorfuncties van T-cellen en B-cellen dragen bij aan de eliminatie van infecties door geïnfecteerde cellen te doden, macrofagen te activeren, antilichamen te produceren en virussen en toxines te neutraliseren.
• Immunologisch geheugen ontstaat doordat er geheugen-T- en B-cellen worden gevormd.
• Functionele verschillen tussen primaire en secundaire immuunrespons zijn de reactiesnelheid, celtypen, antistofproductie, affiniteit van antilichamen en ziekteverschijnselen.
• Consequenties van deze verschillen zijn snellere bescherming bij herinfectie en de mogelijkheid tot vaccinatie om immunologisch geheugen te induceren.

Primaire en Adaptieve T- en B-celrespons

• Wanneer een pathogeen binnendringt en de aangeboren immuniteit niet in staat is de infectie direct te elimineren, wordt het adaptieve immuunsysteem geactiveerd.

Herkenning van antigenen

• Dendritische cellen (DC's), macrofagen en B-cellen nemen pathogenen op via fagocytose of receptorgemedieerde endocytose.
• Antigeen-presenterende cellen (APC's) breken de pathogenen af en presenteren de resulterende peptiden via MHC-moleculen op hun celmembraan.
• Naïeve T-cellen migreren via de bloedbaan naar de secundaire lymfoïde organen, waar ze in contact komen met de APC's.
• Naïeve CD4+ T-helpercellen (Th-cellen) herkennen antigenen die gebonden zijn aan MHC-klasse II.
• Naïeve CD8+ cytotoxische T-cellen (Tc-cellen) herkennen antigenen die gebonden zijn aan MHC-klasse I.

Activatie en Proliferatie van T-cellen

• Een mature DC levert 4 signalen in de lymfeknoop aan een naïeve T-lymfocyt.
• Signaal 1: antigeenspecifieke TCR-activatie door MHC/peptide waarbij de T-celreceptor (TCR) bindt aan een antigeen gepresenteerd door een APC.
• Signaal 2: Costimulatie CD28 waarbij costimulatie van CD28 op een naïeve T-cel door B7/CD86 op een DC/APC het signaal 1 versterkt.
• Signaal 3: Polarisatie van de T-lymfocyt respons waarbij differentiatie van Th/Tc lymfocyten plaatsvindt met een cytokine productie-profiel afgestemd op het type pathogeen.
• CD4+ Th-cellen differentiëren in verschillende subsets, afhankelijk van de cytokinen in de omgeving.
  • Th1-cellen produceren IFN-γ en stimuleren macrofagen en CD8+ T-cellen, wat helpt tegen intracellulaire pathogenen.
  • Th2-cellen produceren IL-4 en IL-5 en bevorderen de activatie van B-cellen en eosinofielen, wat helpt tegen parasieten.
  • Th17-cellen produceren IL-17 en stimuleren neutrofielen om schimmels en extracellulaire bacteriën te bestrijden.
  • Tfh-cellen produceren IL-21 en ondersteunen B-cellen bij isotype switching en affiniteitsrijping.
  • CD8+ Tc-cellen worden geactiveerd en differentiëren tot cytotoxische T-lymfocyten (CTL's), die virusgeïnfecteerde cellen doden.
• Signaal 4: Homing naar infectie waarbij DC's chemokines afscheiden die effector T-lymfocyten naar de infectiehaard leiden.

B-celactivatie en antilichaamproductie

• B-cellen binden via hun B-celreceptor (BCR) direct aan vrije antigenen in de lymfeklieren of milt.
• Na activatie door Tfh-cellen ondergaan B-cellen isotype switching en somatische hypermutatie.
• Dit leidt tot de productie van verschillende soorten antistoffen:
  • IgM: Eerste antistof die wordt geproduceerd, lage affiniteit.
  • IgG: Hoge affiniteit, betrokken bij opsonisatie en complementactivatie.
  • IgA: Essentieel voor mucosale immuniteit.
  • IgE: Belangrijk bij allergieën en parasitaire infecties. - Geactiveerde B-cellen differentiëren in plasmacellen, die grote hoeveelheden antilichamen produceren, of in geheugen-B-cellen, die langlevend zijn.

Effectorfuncties van T- en B-cellen

• De effectorfuncties van T- en B-cellen zorgen voor de eliminatie van de infectie.

Effectorfuncties van T-cellen

• CD8+ cytotoxische T-cellen (CTL's) doden geïnfecteerde cellen door de afgifte van perforine en granzymen, of via de Fas-FasL-interactie.
• CD4+ Th1-cellen produceren IFN-ү, dat macrofagen activeert en de productie van opsoniserende IgG's stimuleert.
• CD4+ Th2-cellen produceren IL-4, 5 en 13, stimuleren B-cellen tot de productie van IgE, en helpen bij de bestrijding van parasieten door activatie van mestcellen en eosinofielen.
• CD4+ Th17-cellen produceren IL-17, wat de activatie van neutrofielen stimuleert.
• Tfh-cellen produceren IL-21, essentieel voor de vorming van kiemcentra en B-celrijping.

Effectorfuncties van B-cellen

• Neutralisatie: Antilichamen binden aan virussen en toxines en voorkomen zo dat ze cellen infecteren.
• Agglutinatie: Antilichamen binden aan celgebonden antigenen en klonteren pathogenen samen, wat herkenning en verwijdering door macrofagen makkelijker maakt.
• Precipitatie: Antilichamen binden aan oplosbare antigenen en vormen grote immuuncomplexen, wat herkenning en verwijdering door macrofagen makkelijker maakt.
• Opsonisatie: IgG bindt aan pathogenen en bevordert fagocytose door macrofagen en neutrofielen (eat-me signaal).
• Complementactivatie: IgM en IgG kunnen het complementsysteem activeren, wat leidt tot versterkte fagocytose, ontstekingsreacties en directe lysis van pathogenen via MAC (membrane-attack complex).
• Mucosale immuniteit: IgA voorkomt hechting van pathogenen aan epitheelcellen in de darm en luchtwegen.

Ontstaan van Immunologisch Geheugen

• Geheugen-T-cellen ontstaan in de secundaire lymfoïde organen tijdens de primaire respons; kunnen zich snel delen en differentiëren bij een tweede infectie.
• Geheugen-B-cellen hebben hogere affiniteit door eerdere affiniteitsrijping.
• Bij herinfectie produceren plasmacellen snel grote hoeveelheden IgG, IgA of IgE.
• Langlevende plasmacellen migreren naar het beenmerg en produceren jarenlang antilichamen zonder herhaalde antigeenstimulatie.

Functionele Verschillen tussen Primaire en Secundaire Immuunrespons

• Primaire respons: trage activatie van naïeve B- en T-cellen, antistoffen met lagere affiniteit, vorming van geheugen-B- en geheugen-T-cellen.
• Secundaire respons: snellere en krachtigere reactie, directe productie van hoog affiene IgG, IgA of IgE, pathogeen wordt sneller geëlimineerd, vaak zonder symptomen.
• Een secundaire respons is sneller, sterker en effectiever doordat geheugen-B- en geheugen-T-cellen in hogere aantallen aanwezig zijn, sneller worden geactiveerd en antilichamen met een hogere affiniteit produceren.

Consequenties voor de Immuniteit

• Snellere bescherming bij herinfectie doordat geheugenrespons ziekteverschijnselen voorkomt.
• Vaccinatie induceert immunologisch geheugen zonder dat er een infectie nodig is.
• Booster-injecties verbeteren de antilichaamrespons.
• Langdurige bescherming zonder constante blootstelling door vaccins zoals mazelen en pokken.

Immunologisch Geheugen en de Secundaire Immuunrespons

• De primaire adaptieve immuunrespons heeft twee doelen: het genereren van effectorcellen en moleculen om de infectie snel te beëindigen én het opbouwen van immunologisch geheugen.
• Langlevende geheugen-T- en B-cellen genereren bij een herinfectie een snelle en krachtige secundaire immuunrespons.
• Vaccinatie benut immunologisch geheugen door een verzwakte of geïnactiveerde vorm van een pathogeen toe te dienen, waardoor de persoon een primaire immuunrespons en immunologisch geheugen opbouwt zonder ziek te worden.
• Wanneer het echte pathogeen later binnendringt, wordt het direct geëlimineerd door de secundaire immuunrespons.
• Na beëindiging van een infectie zijn er korte tijd hoge niveaus van pathogeenspecifieke antilichamen in het bloed, de lymfe en de weefsels, wat beschermende immuniteit biedt.
• Mechanismen van bescherming: neutralisatie, opsonisatie en complementactivatie.
• Langdurige immuniteit wordt bewaard door pathogeenspecifieke antilichamen:
  • Langlevende plasmacellen in het beenmerg produceren jarenlang antilichamen.
  • Interactie met stromale cellen in het beenmerg, die cytokine IL-6 produceren houdt de plasmacellen in leven.
• De aanwezigheid van langlevende plasmacellen zorgt ervoor dat een volgende infectie direct wordt geconfronteerd met hoog-affiene antilichamen, waardoor het pathogeen vaak al wordt geëlimineerd voordat een nieuwe adaptieve immuunrespons nodig is.
• Tijdens de primaire immuunrespons worden ook geheugen-T- en B-cellen geproduceerd en in de secundaire lymfoïde organen.
• Geheugen-T en B-cellen ontstaan uit geactiveerde naïeve T-cellen.
  • Geheugen T-cellen kunnen CD8+ cytotoxische T-cellen of CD4+ helper-T-cellen zijn.
• Geheugen-B-cellen ontstaan in de kiemcentra van secundaire lymfoïde organen en hebben al isotype switching, somatische hypermutatie en affiniteitsrijping ondergaan.
• Isotype switching is het proces waarbij geactiveerde B-cellen hun antilichaamklasse veranderen door de constante regio van de zware keten van immunoglobulinen (Ig) te herschikken, zonder de antigeenspecificiteit te veranderen.
• Affiniteitsrijping is het proces waarbij B-cellen met een hogere bindingsaffiniteit voor een antigeen worden geselecteerd na somatische hypermutatie.
• Bij hernieuwde blootstelling aan hetzelfde pathogeen ondergaan de geheugencellen verdergaande somatische hypermutatie voor nog betere antilichamen.
• Een secundaire respons is sneller, sterker en effectiever doordat geheugen-B- en geheugen-T-cellen in hogere aantallen of sneller worden geactiveerd dan naïeve cellen en beschikken over een hogere affiniteit antilichamen.

Vaccinatie en Immunologisch Geheugen

• Een vaccin stimuleert een primaire immuunrespons, waardoor geheugen-T- en B-cellen worden gevormd.
  • Direct na vaccinatie is er een piek in vaccin-specifiek antilichaam, waarna het na 12 maanden terugkeert naar een minimum.
  • Deze steady state wordt gehandhaafd door geheugen-plasmacellen.