Plasticitat Sinàptica i Desenvolupament Neuronal

Plasticitat Sinàptica

• La plasticitat sinàptica es manifesta a partir de la 8a setmana de vida embrionària amb la formació de sinapsis funcionals.
• Després del naixement, es produeix la formació i maduració morfològica, fisiològica i molecular de les sinapsis.
• En l'adult, les sinapsis experimenten una remodelació constant.
• Les sinapsis neuromusculars són estructures altament dinàmiques, subjectes a variacions.
• La plasticitat sinàptica implica petites deleccions i addicions de segments a la terminació nerviosa.
• Hi ha un recanvi de porcions, incloent branques senceres, amb eficàcia baixa o alta.
• Les branques axonals poden experimentar retraccions.
• El creixement axonal inclou:
  • Sprouting: formació d'una nova branca axonal.
  • Elongació: allargament de branques preexistents.
• L'equilibri en l'adult entre la retracció i el creixement axonal depèn de factors com:
  • Suport metabòlic de les motoneurones a les seves terminacions.
  • Competitivitat entre axons motors.
  • Nivell d'activitat mioneural i la interacció entre terminacions nervioses i fibres musculars.
• En un estat normal, transcorregudes 3 setmanes i 1 any hi ha canvis substancials en l'estructura de l'axó.
• La polineurervació consisteix en eliminar un axó, restant 2 axons i 2 sinapsis.
• La mononeurervació consisteix en eliminar una sinapsis, i ja no hi ha ni pre ni post.

Mecanismes de Retracció Axonal

• Pèrdua d'interacció tròfica pre/postsinàptica.
• Intervenció de la glia.
• Activitat de CANP.
• La pèrdua d'interacció tròfica pre/postsinàptica es tradueix en baixa eficàcia sinàptica local, fracàs en el transport axoplàsmic, elongació constant i dèficit local de MNGF.
• La pèrdua tròfica de l'axó condueix a:
  • Desdiferenciació de les estructures postsinàptiques.
  • Degradació postsinàptica.
  • Balonització dels plecs secundaris i col·lapse
  • Dispersió d'AChRs.
  • Presència de glia.

Creixement

• L'sprouting implica l'aparició d'una nova ramificació axonal.
• L'elongació és l'allargament de branques preexistents.
• En l'sprouting es produeix una primoinnervació.
• L'elongació disminueix la densitat de l'axó.
• A nivell postsinàptic, l'elongació provoca:
  • Dispersió d'AChR.
  • Aplanament.
  • AChE/AChR poc eficaços.

Mecanismes de Creixement

• Factors de creixement d'origen miòcit (MNGF?).
• Disminució de l'activitat sinàptica.
• El NGF (factor de creixement neural) actua sobre miòcits diana i glia, desencadenant una reacció anabolitzant.
• El MNGF és un factor de creixement per a motoneurones, que actua sobre miòcits inactius.
• La inactivitat per bloqueig de l'activitat sinàptica pot ser causada per toxines presinàptiques (toxina botulínica, toxina tetànica, tetrodotoxina) o postsinàptiques (α-bungarotoxina, curare).
• La inducció a canvis degeneratius musculars es produeix a través del bloqueig de l'activitat nerviosa, derivant en sprout.

Plasticitat Sinàptica Segons Condicions Fisiològiques

• Disminució de l'activitat sinàptica.
• Augment de l'activitat sinàptica.
• Senilitat (envelliment).
• En condicions de sedentarisme provoca:
  • Augment d'esporgues, elongació i nombre de branques.
  • Retraccions disminuïdes.
  • Augment de la complexitat.
• En resposta a l'augment d'activitat sinàptica :
  • Reducció d'esporgues, elongació i nombre de branques.
  • Augment de les retraccions.
  • Disminució general de la complexitat.
• En la senilitat:
  • Augment d'esporgues, elongació i nombre de branques.
  • Augment de les retraccions.
  • Augment de la complexitat

Lesió de l'Axó

• L'agressions poden provocar lesions estructurals i funcionals dels axons, afectant la capacitat de transmissió d'impulsos nerviosos.
• Es pot produir una pérdua de la capacitat del control neural de les funcions motora, sensorial i autònoma.
• Entre els agents causants de lesions es troben:
  • Isquèmia.
  • Agents neurotòxics.
  • Radiacions.
  • Fred o calor.
  • Factors mecànics.
  • Factors endògens.
  • Factors exògens.
• La reinnervació de l'òrgan denervat pot ser per regeneració, ramificació del lesionat o ramificació dels colaterals intactes.
• També per reorganització estructural i funcional de circuits del sistema nerviós.
• El mecanisme espontani és inferior al terapèutic.

Manifestacions Clíniques de Lesions Nervioses

• Pèrdua de funcions mediades pels axons afectats.
• Fibres eferents motores (paràlisi i atròfia muscular).
• Fibres eferents autonòmes (dèficit control vasomotor).
• Fibres aferents sensorials (dèficit o pèrdua tàctil, dolorosa, propioceptiva).

Símptomes Positius

• Fibril·lacions (excitació espontània de fibres).
• Fasciculacions (excitació espontània UM).
• Espasmes (excitació espontània muscular).
• Hipersensibilitat de l'òrgan denervat.
• Dolor (sense estímul o poc estímul).
• Sindrome del membre fantasma.

Classificació de les Lesions Nervioses (Seddon, 1943)

• Neuropraxia: lesió per isquèmia o compressió, bloqueig transitori sense alteració estructural.
• Axonotmesi: interrupció dels axons amb manteniment de les capes connectives.
• Neurotmesi: lesió completa de l'axó i les beines connectives.

Classificació de les Lesions Nervioses (Sunderland, 1951-1978)

• 1r grau (Neuropraxia): bloqueig transitori sense degeneració axonal, reversió en poc temps.
• 2n grau (Axonotmesi): interrupció dels axons amb manteniment de capes connectives, degeneració Walleriana, recuperació funcional amb reorientació dels tubs neurals.
• 3r grau: lesió de l'axó i tubs endoneurals, amb conservació del perineure, reacció fibrosa i mal pronòstic.
• 4t grau: lesió de l'axó, tubs endoneurals i perineure, reacció fibrosa intensa, mal pronòstic.
• 5è grau (Neurotmesi): lesió completa de l'axó i beines connectives, depenent de la distància proximal i distal.

Reparació de Lesions de Nervis Perifèrics

• Reparar per ajudar a la regeneració i reinnervació de l'òrgan diana.
• Factors determinants:
  • Punt de lesió.
  • Tipus de lesió.
  • Distància extrem proximal i distal.
  • Distància fins a l'òrgan diana.
• La recuperació funcional és molt compromesa.
• Les tècniques microquirúrgiques milloren les possibilitats de regeneració i reinnervació.
• Els punts bàsics inclouen eliminació de formacions cicatricials, aproximació d'extrems nerviosos, assegurar la coincidència dels fascicles nerviosos i garantir l'estabilitat de la coaptació.
• Les tècniques inclouen sutura directa epineural, reparació per empelt nerviós, reparació per tubulització i ús de factors neurotròfics i elements cel·lulars.

Factors Clau per a una Reparació Exitosa

• Bona supervivència de les neurones axotomitzades.
• Regeneració adequada dels axons.
• Reinnervació de les dianes.
• Restabliment del patró de connexions centrals, espinals i corticals.
• Capacitat de les motoneurones de sobreviure a la lesió.

Degeneració Walleriana

• Degeneració i desaparició gradual del segment distal d'una fibra nerviosa separada del seu cos cel·lular (Waller, 1850).
• Acompanyada d'atròfia de l'òrgan diana i la mielina.
• Associada a inflamació amb macròfags.
• Iniciada per processos actius intrínsecs de l'axó amb senyalització comuna amb l'apoptosi, present en malalties neurodegeneratives i neuromusculars.
• L'axó comença a experimentar una degeneració entre les 24 i 48 hores posteriors la lesió.
• L'axó es destrueix.
• La mielina que forma la beina desapareix lentament.
• Hi ha gotes lipídiques detectades en les cèl·lules de Schwann.

Canvis en el Segment Proximal de l'Axó

• Canvis similars als del segment distal.
• Canvis en el cos cel·lular que origina l'axó:
  • Inflació del cos neural.
  • Nucli perifèric.
  • Cromatòlisi (de 2 dies a 2 setmanes)
  • Substància de Nissl granular i dispersa.
  • Pèrdua de contactes sinàptics.
  • Alteració de factors de transcripció i quinases.
• Un dany molt sever de l'axó prop del cos cel·lular pot comportar la mort de la neurona.
• Un cop s'ha produït una lesió nerviosa, les neurones no es poden recuperar. Encara que els axons poden regenerar-se i guarir les seves ferides.

Degeneració Walleriana: Canvis Morfològics

• Involucra la incisura de Schmidt-Lantermann, formant ovoides, retracció de la mielina paranodal i formació de gotes lipídiques.
• Fagòcits: majoritàriament macròfags que envaeixen el nervi entre 3 a 4 dies.
• Fagocitosi de deixalles lipídiques, apareixent cèl·lules espumoses.
• El complement és vital per a la fagocitosi i les cèl·lules poden persistir durant 3 a 7 mesos.
• Les cèl·lules de Schwann proliferen.
• Els fibroblasts proliferen durant la primera setmana, migren a zones adjacents a les fibres en degeneració i produeixen col·lagen.
• Hi ha una activació temprana de erbB2.
• Relació amb la desmielinització cels Schwann.
• Hi ha una adhesió molecular

Canvis Moleculars

• Inclouen l'activació primerenca de erbB2, la relació amb la desmielinització de les cèl·lules de Schwann, i la localització en regions nodals.
• Induïdes en CS després del danys
• Implicació de factors neurotròfics i citoquines com GDNF i famílies de receptors.
• Factors de Factor de creixement i adhesió (NGF i N-CAM).
• Implicació de molècules inhibidores.
• Alliberació de citoquines que estimulen la sintesi de factors de creixement i adhesió cel·lular pels macròfags.

Regeneració Axonal

• Implica reparació, inflamació i cicatriu.
• Inclou el creixement del soma neural i els cons de creixement.
• Requereix factors neurotròfics (NT3, NT4, BDNF) i factors de creixement (IGF I i III, GDNF).
• Proliferació de les cèl·lules de Schwann.
• Les lesions nervioses produeixen fibrosi muscular i atròfia que pot comportar la desaparació del miòcit.

Lesió Nerviosa: Reinnervació

• Navegació.
• Mort neuronal.
• Sinaptogènesi.
• Eliminació sinàptica.
• Factors solubles que atrauen els axons i estimulen el creixement en el monyó distal.
• Factors inhibidors en el perineure que impedeixen que els axons abandonin el nervi.

Factors Clau Per A Una Bona Reinnervació

• Distància entre la lesió i el miòcit.
• Participació cicatricial que pot obturar l'àrea.
• Preservació del recorregut glial.
• Tipus i àrea de la lesió.
• Preservació del trofisme en els miòcits i postsinàptic.
• Altres factors.
• Lesió nerviosa per aixafament.
• Nervis mixtes seccionats completament.
• Fisioteràpia/rehabilitació inadequada dels músculs paralitzats
• Presència d'infecció en el lloc de la ferida.

Dinàmica Temporal de la Degeneració i Regeneració Axonal

• 6 hores: desplaçament del nucli i cromatòlisi de grànuls de Nissl.
• 1 dia: entrada de macròfags al lloc de la lesió, trencament de la barrera hemato/nerviosa, i inflor de l'extrem distal de l'axó.
• 2 dies: procés degeneratiu en tots els axons mielínics, activació i hipertròfia de cèl·lules perineurals.
• 3 dies: fragmentació dels axons i desintegració de la mielina, neteja de macròfags i cèl·lules de Schwann, proliferació de cèl·lules de Schwann. 1 setmana: infiltració de cèl·lules inflamatòries i fragmentació de la mielina.
• 2 setmanes: proliferació de cèl·lules de Schwann, inici de la reacció endoneural i fagocitosi de l'axó fragmentat.
• 3 setmanes: finalització del procés degeneratiu en la porció distal de l'axó i fragmentació total de la mielina.
• 4 setmanes: inici de la remielinització.
• Cons de creixement apareixen en l'extrem de l'axó.
• El soma neural es fa gran i els nuclis es tornen hipocromàtics.
• El transport axoplasmàtic es torna anterògrad de mitocondris.
• Hi ha un increment en la producció de RNA en el soma neural i es formen spurs primerencs.
• Els cèl·lules de Schwann s'activen i es creen spurs entre les cèl·lules de Shcwann.
• Els axons es regeneren rodejats de cèl·lules de Schwann i finalment els axons son completament embolcallats per les cèl·lules de Schwann.