Pharmacocinétique : LADME

Chapitre I: Le devenir du médicament dans l'organisme : les approches pharmacocinétiques

• La pharmacocinétique étudie le devenir biologique d'un médicament administré dans l'organisme.
• La discipline comporte un aspect qualitatif (description des processus physiologiques) et un aspect quantitatif (relation dose-concentration plasmatique).
• L'aspect qualitatif distingue les phases d'entrée (libération, absorption, distribution) et de sortie (métabolisme, excrétion) du médicament, résumées par l'acronyme L-ADME.
• Les étapes A, D, M et E peuvent coexister : le métabolisme peut débuter avant l'absorption complète.
• Toutes les étapes ne sont pas obligatoires pour chaque médicament.
• La libération concerne les formes galéniques solides ou protégées, aussi appelée phase biopharmaceutique.
• Les étapes A, D, M et E nécessitent le franchissement de barrières physiologiques, impliquant le passage de la molécule d'un site à un autre et le transfert à travers les membranes biologiques.
• Les membranes cellulaires sont composées d'une bicouche de phospholipides (glycérophospholipides, sphingolipides, cholestérol) et de protéines (transporteurs, récepteurs).
• Les molécules peuvent traverser les barrières biologiques par différentes voies.
• Passage transcellulaire : traversée directe de la membrane.
• Passage paracellulaire : via les jonctions cellulaires (gap junctions).
• Filtre poreux : passage passif à travers les pores de la membrane, notamment dans le glomérule rénal (molécules < 60 000 Daltons).
• Le passage à travers les membranes peut se faire par plusieurs modalités.
• Diffusion passive : à travers les lipides pour les molécules lipophiles.
• Passage par canal aqueux.
• Transport transmembranaire : via des transporteurs protéiques.
• La diffusion passive est le processus le plus fréquent pour les médicaments de poids moléculaire inférieur à 600 Daltons, liposolubles, non ionisés et non liés aux protéines plasmatiques.

La Phase d'Absorption des Médicaments

• L'absorption est le passage d'une molécule dans la circulation générale à partir de son site d'administration.
• Elle se fait à travers les membranes épithéliales lipoprotéiques (muqueuses, peau).
• Les processus peuvent être actifs ou passifs, la diffusion passive représentant 95% de l'absorption (bicouche lipidique, gradient de concentration).
• Les voies d'absorption peuvent être immédiates (intraveineuse) ou médiates/extravasculaires (digestive, respiratoire, cutanée).
• L'absorption concerne toutes les voies sauf l'intraveineuse.
• Une même molécule peut être absorbée différemment selon la voie et la forme d'administration.
• L'absorption médiate implique au moins deux barrières successives : pénétration dans le liquide interstitiel et résorption vers le liquide circulant.

Absorption par les Muqueuses Digestives : Voie Entérale

• L'appareil digestif est un tube ouvert avec plusieurs fonctions liées à la nutrition.
• Ingestion des aliments
• Digestion mécanique (broyage, malaxage)
• Digestion chimique (enzymes).
• Progression des produits de digestion.
• Absorption d’unités de base
• Elimination des résidus
• Il peut aussi absorber des xénobiotiques comme les médicaments.
• Dans la majorité des cas, le médicament doit franchir la barrière entérocytaire puis le foie (effet de premier passage hépatique).
• Certaines voies (sublinguale, rectale) évitent cet effet.
• Les médicaments peuvent être dégradés dans la lumière du tube digestif, nécessitant des formes galéniques particulières.

Voies Sublinguales et Buccales

• La voie sublinguale/perlinguale facilite la diffusion passive à travers la muqueuse buccale, avec absorption rapide via les veines jugulaires et la veine cave supérieure.
• Elle réduit le risque de dégradation et l'effet de premier passage hépatique.
• L'absorption est relativement lente, réservée aux substances non caustiques et au goût acceptable.
• Elle est utile pour les médicaments à action rapide (vasodilatateurs, antalgiques puissants, substituts nicotiniques).
• Différentes formes galéniques sont utilisées, nécessitant un contact étroit avec la muqueuse.

Voie Gastro-intestinale (Voie Orale)

• Implique l'ingestion de la forme galénique.
• Plusieurs formes sont possibles (gélules, comprimés, solutions, etc.).
• Le délai d'action dépend du temps de libération du principe actif.
• Au Niveau Gastrique
• L'estomac a un épithélium épais, une muqueuse peu vascularisée, une surface limitée (1 m²) et un pH très acide (1,2 à 1,5), peu favorable à une bonne absorption.
• Les acides faibles sont peu ionisés, traversent facilement les membranes par diffusion passive.
• La liposolubilité, l'état de vacuité, le temps de contact et le flux sanguin influencent l'absorption.

Au Niveau Intestinal

• L'absorption per os est généralement supérieure à l'étage intestinal en raison de conditions plus favorables :
• Grande surface d'échanges (villosités, microvillosités).
• Vaisseaux importants
• pH proche de la neutralité
• L'absorption orale est majoritaire au niveau du pylore et de l'intestin grêle.
• Divers facteurs influencent l'absorption telle queL'état de vacuité intestinale
• Le péristalisme intestinal conditionnant le temps de transit et donc de contact
• Le flux sanguin intestinal
• Interactions médicamenteuses ou alimentaires,Bisphosphonates, médicaments indiqués dans la prévention de l'ostéoporose

Facteurs à Consideration

• La voie orale permet un usage simple, sécuritaire et peu coûteux, compatible avec un usage ambulatoire.
• Elle est restreinte pour les substances au goût désagréable ou irritant, nécessitant un enrobage gastrorésistant.
• Elle présente des limitations en termes de précision de dosage et entraîne un effet de premier passage intestinal/hépatique, diminuant l'efficacité des substances sensibles à la dégradation enzymatique, mais crucial pour les prodrogues.
• Biodisponibilité : part du médicament administrée qui atteint la circulation et vitesse de cette atteinte.
• Facteurs influençant la biodisponibilité :
  • Libération du principe actif (délitement, désagrégation, solubilisation).
  • Absorption (mécanismes de passage intestinal et effet de premier passage hépatique).
• La biodisponibilité est propre à chaque molécule, forme galénique et voie d'administration, et peut varier.
• La clarithromycine et la doxycycline ont d'important facteurs
• Les interactions médicamenteuses :Influence de médicaments concomitants pouvant interférer avec l'absorption
• Effets des repas : État du tube digestif, composition des nutriments, pH
• Pathologies digestives : Impact de conditions telles que constipation, diarrhées, et maladies inflammatoires chroniques

Facteurs Démographique et Voie Rectale

• Populations specific : Les femmes enceintes, les nouveau-nés et les personnes âgées
• La méthode d'absorption par le rectum est l'une des absorption des Médicament , principalement via des suppositoires, Elle réduit l'expositions aux enzymes et l'effect hépatique, par contre elle est limitée, environ un tiers du principe actif étant soumis à un passage hépatique.
• Voies non-Digestives : Différents muqueuses contribuent à l'absorption de différentes solution

Muqueuse Aérobronchique et Alvéolaire

• Le système respiratoire est une voie essentielle à l'absorption, englobant respiratoire, les poumons , le diaphragme qui contribue au passage de sang.
• Les échanges gazeux,se réalisent par diffusion selon les différences de pression. Les médicaments peuvent atteindre divers niveaux du système respiratoire
• Principes actif peuvent administrer avec des inhalatuer d'Aérosols
• Bronches constituées des muscles lisse et régulières assurent une vaste surface d'échange d'environ 200 m, associé à une intense irrigation qui assure bonne absorption par la diffusion passive.
• Il y des facteurs qui influence l'absorption pas la concentration de substance
• Nombreux d'autre muqueuses contribuant à l'absorption de médicaments rhiniopharyngée , vaginales ou oculaires.

Absorption par la Voie Percutanée

• Voie qui permet le passage de substances des structure cutanées vers le sang
• Peau : varie de 1,5 à 4 en épaisseur et constituée des couches , Épiderme : superficiel, kératinisé, avasculaire et à renouvellement rapide
• Derme : tissu conjonctif de soutien, richement vascularisé et innervé, mesurant entre 1 et 4 mm d'épaisseur, recouvrant le tissu sous-cutané ou hypoderme
• Elle imperméabilise Le corps
• Permet la fonction du toucher
• régule la température par la transpiration
• Stock des réserves
• Participe à la synthèses
• L'absorption est déterminée par la diffusion simple à cause de poids moléculaire faible
• L'épaisseur variée, l'hydratation , variations individuelles influence L'absorption

Principales Voies Parenterales, Séreuses et les Phases de Distributions

• L’administration par voie intraveineuse permet d’apporter l’entièreté de la dose directement dans la circulation générale
• Il y a des effets locaux dépendant du but recherchée tels les injections intra cardiaque
• Absorptions par les séreuses, constituées de revêtements des cavité internes comme des poumons ou l'administration est faite entre des foyers qui composent la Séreuses
• Distribution des médicaments aprés sa libération distribué à tous l'organisme et est réversible avec le transfer de molécule
• La distribution sanguine, le médicament peut être liées ou non liées qui sont hydrosoluble.

Distribution dans les Compartiments Sanguines, Protéines Plasmatiques et les Conséquences

• sang est différent du type de cellules constituées tel les hématies et le les paquettes
• Anions et les lipophiles adhèrent principalement à ses cellules
• Pour la plasmique sont relativement concerné sont l'albumine
• Fixation est réalisée au moyen de liaisons de faible énergie selon un pourcentage de fixation
• augmentation solubilité et diffusion sont liés pour les conséquences pharmacologiques

Diffusion Tissulaire, Phases de Métabolisme et Les Voies

• Tissus Différents peut récevoir plus de principe actif avec l'action des médicaments.
• Le métabolisme d'un médicament va transformer de façon enzymatiques avec divers substance.
• les réactions se font généralement dans le foie , reins ou les intestins
• Les reactions peuvent être phase 1 : Oxidation ou 2 : Conjugation

Les Phases Métaboliques et Facteurs Susceptibles

• Phase 2, Le transfer du grouoe fonctionner sur divers composé
• Facteurs peut aussi être induite en ajoutant divers polluants et des médicaments
• L'activité maximal est obtenue après plusieurs jours de traitements
• L'inhibition enzyamatique et plus rapide

Les Variations Génétiques et Excresion des Médicaments

• Il faut prendre compte les variations des génétiques des individus peut varier avec l'ingérence avec médicaments .L'acétylation a une vitesse différente chez les acétyleurs lents ou rapides.
• Les réactions de phase 1 et 2 peuvent conduire à la formation de métabolites dits "réactifs" qui peuvent présenter une toxicité pour divers organes tel.

Les Phase les plus Importantes à Noter

• La clairance rénale peut etre épurer via :
• Filtration glomérulaire
• Sécrétion tubulaire
• Réabsoortion