Mutaciones Genéticas

Mutaciones Genéticas

• Todos llevamos entre 5 y 8 defectos recesivos, aunque no los manifestemos, podemos transmitirlos a nuestra descendencia.
• Estas alteraciones pueden afectar negativamente la calidad de vida, disminuir la esperanza de vida y generar sufrimiento a la familia y cuidadores.
• Una “variación neutral” o Polimorfismo de ADN (ej: MTHFR) es una mutación que cambia una base del ADN sin un impacto significativo en la función de la proteína.
• Ocurren en promedio una vez por cada 50kb de ADN genómico.
• Los Polimorfismos funcionales (no SNPS) se encuentran en regiones codificantes o reguladoras, lo que puede afectar la estructura/función de una proteína, la expresión génica o el empalme del RNAm.
• Las expansiones por repetición o mutaciones dinámicas son secuencias repetidas de tripletes o cuatripletes de nucleótidos que se repiten en serie.
• Estas pueden prevenir la expresión del gen asociado, generar una mutación por ganancia de función o alterar el procesamiento de ARNm de otros genes.
• Existe un fenómeno de anticipación, en donde las mutaciones se manifiestan a edades más tempranas en generaciones sucesivas.
• Las expansiones que no llegan a un tamaño crítico se denominan premutaciones, clínicamente silenciosas pero con alta probabilidad de expandirse a mutaciones completas que causan enfermedad en la descendencia.
• Las mutaciones dinámicas ocurren cuando una región cromosómica se vuelve inestable y aumenta el número de repeticiones durante la división celular.

Herencia Mitocondrial

• Las mutaciones en genes mitocondriales son principalmente esporádicas, transmitidas por la madre.
• Influyen en ambos sexos, con gran variabilidad clínica y heteroplasmia habitual.
• Se dificulta el consejo para individuos asintomáticos que portan la mutación.
• En general, las deleciones heteroplasmicas mitocondriales no se trasmiten por mecanismos hereditarios.

Origen de la enfermedad génica

• Las mutaciones puntuales son transmitidas de forma inalterada.
• Las mutaciones inestables o dinámicas son secuencias de tripletes repetidas que cambian su tamaño de una generación a otra, generando individuos afectados.
• Este cambio en el número de copias de la tripleta se denomina amplificación o expansión de tripletes.
• Las expansiones de tripletes no codificantes pueden causar enfermedades.

Efectos funcionales de las mutaciones

• La pérdida de la función reduce o elimina la actividad de un gen, observada en la mayoría de los trastornos autosómicos recesivos.

Exploración en Genética Clínica

• El interrogatorio familiar es clave para detectar manifestaciones clínicas similares en diferentes generaciones.
• Si se sospecha de antecedentes positivos, se deben solicitar resúmenes de historias clínicas y fotografías de los familiares.
• Las enfermedades genéticas pueden tener expresividad variable, por lo que pueden confundirse con la normalidad.

Patrones de herencia

• El estudio de la genética de un desorden en humanos se enfoca en la forma de transmisión de una generación a otra y en la frecuencia del desorden en familiares.
• Los patrones de herencia ayudan a determinar la probabilidad de transmitir el gen a los hijos y realizar la consejería genética.

Elaboración de Pedigrees

• El árbol familiar es una herramienta para recordar información sobre la familia.
• Se inicia con la persona afectada, el caso índice, probando o propósito, su posición en el árbol se indica con una flecha.
• La información sobre la salud de los demás miembros de la familia se obtiene a través del interrogatorio.

Diagnóstico en genética clínica

• Es fundamental la formación básica en genética humana.
• Se necesita una historia clínica completa y detallada, incluyendo el pedigrí.
• Se deben explorar de forma sistemática al paciente y sus familiares.
• Es importante conocer los exámenes complementarios para el diagnóstico y sus indicaciones.
• Se deben reconocer las propias limitaciones, saber hasta donde se sabe.

Asesoría genética

• Para adultos: consultas de pareja y riesgo de recurrencia.
• Para pediatría: riesgo de recurrencia, cáncer y enfermedades neurodegenerativas.

Diagnóstico

• Historia clínica, árbol genealógico, estudios preconcepcionales y estudios de estado portador son cruciales.
• El estudio de portador ayuda a identificar genes recesivos que ambos padres pueden llevar.

Niveles de información

• Se utilizan diferentes técnicas para estudiar cromosomas, regiones y genes, incluyendo cariotipo, FISH, hibridación genómica comparativa, PCR, secuenciación, test de deleción/duplicación y exoma.

Síndrome de Marfan

• Es una enfermedad autosómica dominante.
• Afecta al cromosoma 15, el gen FBN1.
• Se da en hombres y mujeres por igual.

Gen Pleiotrópico: Síndrome de Marfan

• Este síndrome tiene múltiples manifestaciones clínicas incluyendo pectus excavatum, pectus carinatum, hipermovilidad articular, aracnodactilia, paladar alto, signo de Steinberg, signo de Walker y pie plano.

Manejo del Síndrome de Marfan

• Se basa en la prevención, el control cardiovascular y un abordaje interdisciplinario.
• Se deben realizar ejercicios simétricos.

Fibrosis Quística

• Es una enfermedad autosómica recesiva que afecta al gen CFTR.

Análisis

• La patogenia de la Fibrosis Quística incluye hiperviscosidad, edema, broncoespasmo, obstrucción de vías aéreas pequeñas e infecciones con bacterias como Haemophilus influenzae, Staphylococcus aureus y Pseudomona aeruginosa.
• Se genera daño tisular.

Diagnóstico

• Se basa en las características clínicas y la confirmación con 2 mutaciones del gen o 2 pruebas de sudor positivas o diferencia de potencial nasal transepitelial anormal.
• El test del sudor es crucial para el diagnóstico.

Tratamiento

• Incluye terapia enzimática, vacunas, manejo de secreciones y terapia genética.