Microbiologie și Infecții Bacteriene

• Chimioterapia antimicrobiană se referă la utilizarea agenților chimici pentru a trata infecțiile microbiene.
• Obiectivele cursului includ cunoașterea definițiilor, mecanismelor de rezistență la antibiotice, și a principalelor clase de antibiotice.

Bacterii Gram Pozitive Aerobe

• Cocii Gram pozitivi aerobi se pot prezenta în grămezi (Staphylococcus) sau în lanțuri (streptococi).
• Streptococcus pneumoniae și Enterococcus sp. se pot prezenta sub formă de diplo și lanțuri.
• Bacilii Gram pozitivi aerobi includ Bacillus sp., Corynebacterium sp., Listeria monocytogenes și Nocardia sp.

Bacterii Gram Negative Aerobe

• Cocii Gram negativi aerobi includ Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae și meningitidis, Haemophilus influenzae.
• Familia Enterobacterales include Escherichia coli, Enterobacter sp., Citrobacter, Klebsiella sp., Proteus sp., Serratia, Salmonella, Shigella, Yersinia.
• Alți bacili Gram negativi aerobi includ Acinetobacter, Pseudomonas aeruginosa și Helicobacter.

Germeni Anaerobi

• Germenii anaerobi se pot localiza deasupra sau sub diafragm.
• Deasupra diafragmului: Peptococcus sp., Peptostreptococcus sp., Prevotella, Veillonella, Actinomyces.
• Sub diafragm: Clostridium perfringens, Cl. tetani, Cl. difficile, Bacteroides fragilis, Fusobacterium.

Alte Bacterii

• Bacterii atipice: Legionella pneumophila, Mycoplasma pneumoniae sau hominis, Chlamydia pneumoniae, psittaci sau trachomatis, Rickettsia.
• Spirochete: Treponema pallidum (sifilis), Borrelia burgdorferi (Lyme).

Localizarea Infecțiilor

• Diferite bacterii sunt asociate cu infecții localizate în diferite părți ale corpului, cum ar fi cavitatea bucală, piele, tractul urinar, tractul respirator, sistemul osteoarticular și meninge.
• De exemplu, S. pneumoniae, H. influenzae și K. pneumoniae sunt asociate cu infecții comunitare ale tractului respirator inferior.

Bacterii Multirezistente (MDR)

• Bacteriile multirezistente (MDR) sunt rezistente la cel puțin 3 clase de antibiotice.
• Exemple de Gram pozitive MDR: S. aureus meticilino-rezistent (MRSA/SARM), Enterococcus vanco-rezistent (VRE)
• Exemple de Gram negative MDR: Enterobacterii, P. aeruginosa, A. baumannii
• MRSA și VRE pot asocia mai multe mecanisme de rezistență.
• Unele bacterii MDR secretă beta-lactamaze cu spectru extins (ESBL/BLSE) sau carbapenemaze.
• M. tuberculosis este un exemplu de bacterie MDR.

Definiția Chimioterapicelor Antiinfecțioase

• Chimioterapicele antiinfecțioase sunt un grup de medicamente cu toxicitate selectivă care pot distruge sau împiedica multiplicarea microorganismelor patogene.
• Inițial, aceste substanțe au fost obținute pe cale naturală din ascomicete (Penicillium), actinomycete (Streptomyces) și genul Bacillus.

Tipuri de Chimioterapice Antimicrobiene

• Antibacteriene
• Antivirale
• Antifungice
• Antiprotozoare
• Antihelmintice

Principii de Bază ale Chimioterapiei Antiinfecțioase

• Toxicitatea selectivă: exploatarea diferențelor de structură și metabolism între agentul patogen și celula gazdă.
• Atingerea unei concentrații inhibitorii la sediul infecției.
• Penetrarea și atașarea de țintă, evitând inactivarea și eliminarea.

Spectrul de Activitate

• Spectrul natural cuprinde toate speciile bacteriene sensibile la un chimioterapic la momentul introducerii sale în terapie.
• Cunoașterea spectrului natural este utilă pentru inițierea terapiei empirice.
• Pe baza rezistențelor, se prepară medii selective cu antibiotice pentru izolarea speciilor microbiene din produse contaminate.
• Spectrul actual cuprinde tulpinile microbiene sensibile la un antibiotic la un moment dat, într-o anumită zonă.
• Spectrul actual este mai restrâns decât cel natural deoarece apar tulpini rezistente.

Lista Neagră

• Lista neagră este elaborată prin monitorizarea sensibilității la chimioterapice antiinfecțioase a tulpinilor izolate într-un spital pe o perioadă de 4-6 ani.
• Antibioticele la care tulpinile arată un grad mare de rezistență sunt scoase din uz, permițând tulpinilor să-și recâștige sensibilitatea.

Clasificarea Chimioterapicelor Antibacteriene

• După origine: antibiotice (produse naturale) și compuși sintetici.
• După acțiune: bactericidă sau bacteriostatică.
• După structura chimică.
• După ținta activității (selectivitatea).

Mecanisme de Acțiune ale Antibacterienelor

• Sinteza peretelui celular: selectivitate datorită lipsei peretelui celular la eucariote.
• Sinteza proteică (ribozomi): selectivitate datorată diferențelor ribozomale.
• Sinteza acizilor nucleici: blocarea unui proces esențial.
• Interferarea funcțiilor membranei citoplasmatice.
• Antimetaboliți.

Structura Celulei Bacteriene

• Unitatea morfofuncțională a bacteriilor este celula procariotă.
• Celula procariotă este un complex autoorganizat de molecule organice care schimbă energie cu mediul înconjurător și își reglează autonom funcțiile vitale.

Sinteza Peretelui Celular

• Cicloserina, izoniazida și etionamida sunt chimioterapice utilizate în tratamentul TBC și inhibă sinteza acidului micolic.
• Cicloserina inhibă enzimele care catalizează sinteza peretelui celular.
• Isoniazida și etionamida interferează cu multiplicarea micobacteriilor.
• Etionamida (Nizotin) are efect tuberculostatic și este indicată în tuberculoza rezistentă.
• Reacții adverse: reacții alergice, hipoglicemie, creșterea transaminazelor serice, hepato- și neurotoxicitate.
• Bacitracina este un antibiotic polipeptidic utilizat local în infecții cutanate.
• Este activă doar pe bacteriile Gram pozitive și împiedică sinteza peretelui celular prin inhibiție enzimatică și alterarea membranei celulare.
• Glicopeptidele (vancomicina) se leagă de resturile terminale de D-ala-D-ala și previn incorporarea subunităților, fiind active pe bacterii Gram pozitive.

Glicopeptide - Vancomicina

• Vancomicina este obținută din actinomycete și inhibă sinteza peretelui celular la bacteriile Gram pozitive.
• Inhiba legătura dintre grupările cooh și nh2 ale pentapeptidelor și interferă cu elongarea peptidoglicanului.
• Vancomicina este inactivă pe bacteriile Gram negative deoarece molecula este prea mare pentru a trece prin membrana externă.
• Vancomicina se elimina pe cale renală.
• Vancomicina este activă inclusiv pe S. aureus meticilino-rezistent (MRSA).
• Se administrează în general intravenos, iar pe cale orală este utilizată în tratamentul infecțiilor cu C. difficile.
• Vancomicina este nefrotoxică, iar teicoplanina este mai puțin toxică.
• În general, este bactericidă, dar poate fi bacteriostatică pe Enterococcus și unii streptococi.
• Rezistența la vancomicină în bacteriile GP este rară și se datorează alterării sediului țintă (VRE, VISA).

Antibiotice Beta-lactamice

• Acționează prin legarea de proteinele denumite penicillin-binding proteins (PBP).
• PBPs sunt enzime implicate în sinteza compușilor de perete celular ce solidarizează transversal lanțurile de peptidoglican
• Bacteriile au diferire PBP
• Spectrul de activitate depinde de faptul dacă antibioticul se leagă de PBPs conținute în microorganismul implicat.
• Penicilinele naturale au spectru îngust și sunt inactivate de sucurile gastrice.
• Penicilinele rezistente la penicilinază sunt active pe S. aureus meticilino-sensibil (MSSA) și unele streptococi.
• Aminopenicilinele au un spectru mai larg și sunt active pe unele bacterii Gram pozitive și negative.
• Carboxipenicilinele și ureidopenicilinele au un spectru larg și sunt active pe Pseudomonas aeruginosa.

Inhibitori ai Sintezei Peretelui Celular

• Beta-lactaminele (peniciline, cefalosporine, carbapeneme, monobactami) se leagă și inhibă enzimele care catalizează legăturile peptidoglicanului.
• Inhibitorii de beta-lactamaze (acid clavulanic, sulbactam, tazobactam) cresc activitatea antibacteriană a penicilinelor în cazul rezistenței prin producerea de beta-lactamaze.
• Cefalosporinele sunt clasificate în generații (I-V), cu spectru de activitate și proprietăți farmacocinetice variabile.
• Unele cefalosporine noi (ceftobiprol, cefiderocol) au un spectru larg și activitate împotriva bacteriilor rezistente.

Carbapeneme

• Carbapenemele (imipenem, meropenem, doripenem) au cel mai larg spectru de acțiune dintre antibiotice, fiind active pe CGP, BGN și BGN non-fermentative.
• Carbapenemele sunt utilizate în infecții grave, inclusiv în cele oculare și pancreatice.
• Carbapenemele-pot fi combinate cu inhibitori ai beta-lactamazelor (relebactam, vaborbactam) pentru a crește activitatea împotriva bacteriilor rezistente la carbapeneme.
• Monobactamii (aztreonam) sunt activi pe BGN aerobi, dar au acțiune slabă asupra CGP și anaerobi.

Spectrul de Activitate al Beta-lactaminelor

• Variază în funcție de tipul de beta-lactamic, Gram + și Gram-bacteriile, dar și asupra Pseudomonas.

Utilizarea Beta-Lactaminelor

• Variază în funcție de tipul beta-lactamic
• Exemple sunt peniciline, cefalosporine, carbapeneme

Toxicitatea Beta-Lactaminelor

• Pot fi alergizante
• In general - sunt netoxice
• R.gastrointestinale
• Febră
• Diaree
• Vasculită
• Depresie mudulară
• Candidoză
• Colită pseudomembranoasă
• Neurotoxicitate

Rezistența Bacteriilor la Beta Lactamine

• Secreții de bata-lactamaze

• Penicilinază (fenotip Peni-R,PAZA)

• Cefalosporinaze (fenotip CAZA)

• BLSE (codificate plasmidic, și cromozomial)

• Modificarea țintei -> PBP (proteinelor de legare a P)

Creșterea Rezistenței la Bata Lactamine

• Infecții associate asistentei medicale (IAAM)

• MRSA (5-40% din totalul infecțiilor nosocomiale din spital)

• Pseudomonas aeruginosa și Acinetobacter spp

• Infecții comunitare
• -> Str pneumoniae rezistența la penicilina
• ->H. influenzae și Branhamella catarahls (rezistenta la Ampicilină
• ->MRSA comunitar 

Inhibitori ai Sintezelor Proteice

• Subunitațile ribosomiale implicate în translația mRNA sunt mai mici la bacterii (30S 
• Toate sunt bacteriostatice mai putin aminoglicozidele
• Inhibitori
• ->Aminoglicozide
• ->Macronlide
• -> Tetracicline 
• -> CHloramphenicol
• ->Acid fusidic

Mecanisme de Actiune Ale Aminoglicozidele

• Produs de actinimycete
• Doua zaharuri aminate legate de un inel de aminocicolitol printr-o legatura glicozidica

Proprietati Generate Aminoglicozide

• Spectru larg (active BGP/BGN)
• Oto și nefrotoxica
• Lipoinsolubile deci nu se absorb pe cale digestivă
• Flora anaerobă este în general rezistentă la aminoglicozide

Actiune Aminoglicozide

• Rezistenti intrinseca la niveluri scazute de aminoglicozide/Gram-Pozitivi Aerobi
• Gram-Negativi Aerobi
• Non-fermentativi

Mecanisme de Rezistență

• Scăderea permeabilității
• Sinteze modificate aminoglicozidelor
• Alterarea tintei de legare aminoglicozidelor

Aminoglicozide

• Gentamicin
• Tobraminicina
• Amikacina
• Neomycin - toxic utilizat extern

Spectinomicina

• interacțiunes
• Mecanism de acțiune – interferează a interacțiunea dintre ARNm cu unitatea ribozomilor
• Spectre de acțiune- îngust - Neisseria gonorrhoeae rezistență la penicilină
• Rezistentă rare- neiserria ghonorrhoeae

Macrolide

• Eritromicina
• Azitromicina
• Claritrimicina

Structuri ciclice mari.

Macrolide Proprietati Generate

• Se adsorb pe cale digestivă,
• active pe: CGP aerobi, anaerobi, schirochete
• protozoare
• Produe ef. sec. gastroinstestignale mali 
• eritumicina