Metabolismo e Cancro

Metabolismo no Câncer

• O metabolismo no câncer é caracterizado por uma proliferação celular anormal e descontrolada.
• As células tumorais tem características distintas, como múltiplos núcleos, núcleos grandes e cromatina densa.
• A presence de oncogenes e genes supressores de tumor são cruciais no desenvolvimento do câncer.
• O oncogene C-myc promove a glicólise anaeróbica e a proliferação celular.
• O gene supressor de tumor p53 regula a transcrição de TIGAR, que controla a glicólise.

Metabolismo Alterado em Células Tumorais

• O metabolismo em células tumorais é altamente ativo no anabolismo.
• Em células normais, a glicólise ocorre com oxigênio, enquanto em células tumorais, ocorre a glicólise anaeróbica (efeito Warburg).
• Isso resulta na produção de lactato, mesmo com a presença de oxigênio.
• O efeito Warburg pode ser devido a defeitos na cadeia respiratória mitocondrial.

Papel dos Genes Supressores de Tumor

• Em células normais, o gene p53 regula a transcrição de TIGAR, que controla a glicólise.
• Em células tumorais, a mutação de p53 e a presença de C-myc aumentam a glicólise e a glutaminase.

Metabolismo da Glutamina

• A glutamina é crucial no metabolismo tumoral, servindo como fonte de nitrogênio para a síntese de proteínas.
• Em indivíduos com tumores, o metabolismo de glutamina está alterado, com maior produção e consumo de glutamina pelas células tumorais.

Microambiente Tumoral

• O microambiente tumoral influencia o fenótipo metabólico das células tumorais.
• Existe uma simbiose entre as células tumorais e o microambiente, onde as células hospedeiras fornecem metabolitos para suportar o crescimento tumoral.

Stress Oxidativo

• As células tumorais adaptam-se a níveis elevados de ROS ativando mecanismos antioxidantes.
• O produto de NADPH é crucial para manter os mecanismos antioxidantes ativos nas células tumorais.

Interação com Outros Órgãos

• A presença de tumor adapta-se metabolicamente em outros órgãos, como o fígado, músculo e tecido adiposo.
• Isso pode levar a uma exacerbada ciclo de Cori, que é prejudicial ao organismo.

Metabolismo Lipídico

• Em indivíduos com neoplasias, há um aumento de VLDL em circulação, liberando ácidos graxos para o tecido adiposo e o tumor.
• Isso pode levar a uma alteração no metabolismo lipídico.

Metabolismo Protéico

• Existe um ciclo de glicose-alanina entre o músculo e o tumor, que é prejudicial ao organismo.
• A glutamina é captada pelo músculo e utilizada para a síntese de proteínas.

Potenciais Alvos Terapêuticos

• A inibição da desidrogenase do isocitrato (IDH) mutada pode ser uma estratégia terapêutica eficaz.
• A inibição da glutaminase pode ser uma abordagem para bloquear a conversão de glutamina em glutamato.

Caquexia

• A caquexia é uma síndrome caracterizada pela perda de massa muscular e peso corporal.
• É associada a uma resposta inflamatória crônica e é comum em doenças como o câncer e a SIDA.

Mecanismos Fisiológicos

• A caquexia é resultado de uma combinação de mecanismos fisiológicos, incluindo a intolerância à glicose, a resistência à insulina e a desregulação do metabolismo lipídico e protéico.

Abordagem Farmacológica

• A abordagem farmacológica para a caquexia inclui a utilização de medicações para estimular o apetite e reduzir a inflamação.
• Exercícios físicos e uma dieta hipercalórica também podem ser úteis para modular a resposta inflamatória.### Metabolismo da Glicose
• A glicose pode ser oxidada diretamente ou convertida em glicose antes de ser oxidada, gerando coz e ureia como principal produto da excreção do azoto.
• O corpo humano precisa de uma quantidade diária de proteínas para manter o equilíbrio nitrogenado, cerca de 15g/dia, onde 80% é reutilizado.

Jejum Prolongado

• Durante o jejum prolongado, o cérebro continua a oxidar glicose, onde 75% provém da gliconeogênese de proteínas endógenas.
• A oxidiação de proteínas endógenas contribui com 18% da despesa energética.

Efeitos dos Prandiais na Oxidação de Glicose

• Após uma refeição, a insulina aumenta, promovendo a uptake de glicose pelas células.
• A insulina ativa a carboxilase de piruvato, inibindo a acetil-CoA e aumentando os níveis de malonil-CoA.

Metabolismo Hepático e Gliconeogênese

• No período pós-prandial, o metabolismo hepático é marcado pela combinação de catabolismo e anabolismo, e a glicose é convertida em glicogênio e ácido graxo.
• A insulina promove a síntese proteica e inibe a proteólise, respondendo às perdas de proteínas endógenas durante o jejum noturno.

Ciclos Metabólicos no Jejum Matinal

• A glicose é produzida via glicogenólise e gliconeogênese, mantendo a glicemia estável.
• Os ciclos de Cori e da alanina são cruciais, envolvendo a reciclagem de lactato e alanina em glicose, contribuindo para a gliconeogênese.

Metabolismo no Jejum Prolongado

• Após 3 dias de jejum, o glicogênio hepático se esgota, e o cérebro depende da oxidação de gorduras para manter a glicemia necessária.
• A gliconeogênese ocorre via glicogenólise e gliconeogênese.

TM-Casos Clínicos - Metabolismo dos Aminoácidos

• Erros inatos do metabolismo dos aminoácidos podem causar doenças, como a fenilcetonúria, resultado de um defeito na fenilalanina hidroxilase.
• A acumulação de fenilalanina e seus metabolitos alternativos leva a sintomas como atraso mental severo, psicoses, convulsões e eczemas.

Doenças do Ciclo da Urea

• O ciclo da ureia é essencial para a desintoxicação do amoníaco, convertendo-o em ureia que é excretada pela urina.
• Deficiências em qualquer uma das enzimas do ciclo da ureia podem resultar em hiperamonemia, causando sintomas como vômitos, letargia, ataxia e atraso mental profundo.

Exemplos de Casos Clínicos

• A fenilcetonúria pode causar microcefalia e atraso de desenvolvimento devido à falta de tratamento materno.
• A deficiência de ornitina transcarbamoilase pode causar hiperamonemia grave, diagnosticada com deficiência de ornitina transcarbamoilase.

Integração do Metabolismo/Ciclo da Alimentação

• Variações de glicose e insulina ocorrem ao longo do dia, com picos nas primeiras horas da manhã e à noite.
• A insulina/glicagina apresenta grandes variações durante o jejum, reguladas pela insulina.
• A atividade enzimática é regulada por enzimas neguladoras, como a fostatase de proteínas, e enzimas bifuncionais, como a fostofrutocinase.

Ciclos Metabólicos e Gliconeogênese

• A gliconeogênese requer ATP/GTP, NADH e acetil-CoA, e é ativada pela carboxilase do piruvato.

• A gliconeogênese é importante para manter os níveis de glicose durante o jejum prolongado.### Envelhecimento e Metabolismo

• O envelhecimento é caracterizado por uma declina progressiva e generalizada da função e da capacidade de resposta adaptativa ao estresse.

• Isso leva a um aumento do risco de doenças associadas à idade.

Alterações Anatomicas e Fisiológicas

• Aumento da gordura corporal e diminuição da massa muscular e óssea.
• Mudanças significativas no sistema digestivo, incluindo diminuição da secreção glandular e atrofia da mucosa intestinal.
• Resulta em menor absorção de nutrientes, como vitamina D e cálcio.

Metabolismo Basal

• A taxa metabólica basal (TMB) diminui com a idade devido a alterações no peso dos órgãos e patologias.
• A TMB serve como estimativa dos requisitos energéticos para a população.
• O envelhecimento causa mudanças metabólicas, como diminuição do consumo de energia e aumento da metabolização de lipídios.

Indicadores Biológicos

• A idade cronológica é um importante fator de risco para alternações funcionais e doenças crônicas.
• Avanços em biologia molecular aumentaram os biomarcadores potenciais do envelhecimento.

Alterações Celulares e Moleculares

• Incluem disfunção mitocondrial, instabilidade genômica e alterações epigenéticas.
• Modulação pelo microbiota desempenha um papel importante em influenciar a homeostase metabólica.

Implicações Nutricionais e Genéticas

• A nutrição deve ser ajustada à idade, sexo, características genéticas e risco de patologias metabólicas.
• Genes influenciam como o indivíduo responde a intervenções nutricionais para melhorar a saúde e longevidade.

Restrição Calórica

• Redução na ingestão calórica sem desnutrição demonstrou efeitos positivos na saúde e longevidade.

Sensores Metabólicos

• Moléculas como metformina, resveratrol e rapamicina afetam o metabolismo e são moduladas por processos de envelhecimento.

SIRT1 e AMPK

• SIRT1 é uma deacetilase dependente de NAD+, crucial para o metabolismo celular e ativada durante estados de baixa energia.
• AMPK negula positivamente SIRT1 e negativamente a proteína quinase, regulando o crescimento e metabolismo celulares.

PPARs/Receptores Ativados por Proliferadores de Peroxisomal

• São reguladores chave no metabolismo energético de vários órgãos, influenciando processos como a oxidação de ácidos graxos.

Aminoácidos Básicos

• Os aminoácidos básicos são importantes para a síntese de substâncias com funções biológicas importantes.
• Enzimas envolvidas na síntese desses compostos incluem descarboxilases, transferases de metilo e hidroxilases.

Bases Azotadas-Purinas e Pirimidinas

• Purinas incluem adenina, guanina, xantina e hipoxantina.
• Pirimidinas incluem timina, citosina e uracila.
• Síntese envolve vários compostos, como aspartato, glutamina, serina, glicina e alfa-aminobutírico.

Glutationa

• É um tripeptídeo composto por glutamato, cisteína e glicina, presente em alta concentração nas células animais.
• Age como agente redutor intracelular, amortecedor sulfidrílico, no metabolismo de xenobióticos.

Creatina

• É sintetizada a partir de arginina, metionina e gliina.
• É importante na reserva de energia no músculo esquelético.

Carnitina

• É sintetizada a partir de lisina e metionina.
• É fundamental no transporte de ácidos graxos de cadeia longa através da membrana mitocondrial interna.

Porfirinas

• São compostos cíclicos, compostos de anéis, importantes na síntese de complexos com íons metálicos.

Coenzima A

• É um cofator essencial de várias enzimas, sintetizado a partir de cisteína e ácido pantotenico.
• É dependente de vitamina B5.

Neurotransmissores, Hormonas e Mediadores Locais

• Exemplos incluem GABA, serotonina, catecolaminas e histamina.
• Sintese envolve descarboxilação de aminoácidos aromáticos e hidroxilação.

Histamina

• É derivada da histidina, produzida durante processos alérgicos.
• Funções incluem mediador de processos alérgicos/inflamatórios.

Serotonina

• É produzida a partir de triptofano, presente no SNC e mucosa intestinal.
• Funções incluem neurotransmissor, vasoconstritor e influenciador do apetite.

Melatonina

• É derivada da serotonina, produzida na glândula pineal.
• Funções incluem regulador de ritmos circadianos e funções sazonais.

Catecolaminas

• Incluem dopamina, noradrenalina e adrenalina.
• Sintese envolve tirosina e é importante na regulagem da atividade motora, pressão arterial, memória e resposta ao estresse.

Ácido 1-Aminobutírico (GABA)

• É um neurotransmissor inibitório do SNC.
• É derivado do glutamato.

Monóxido de Azoto (NO)

• É um gás produzido a partir de arginina.
• Funções incluem vasodilatador e mensageiro intracelular.

Melanina

• É derivada da tirosina.
• É presente na pele, cabelo, iris e sinc.

Outros Derivados

• Incluem conjugados de glicina, glicerofosfolipídios, esfingolipídios, espermina e espermidina.
• São importantes em funções celulares, como crescimento, diferenciação, estabilização de DNA e anti-envelhecimento.

Conjugados de Glicina

• Incluem glicerofosfolipídios e esfingolipídios, componentes de membranas celulares.
• São importantes em funções celulares, como crescimento e diferenciação.

Integrão do Metabolismo

• Fígado é o principal órgão no metabolismo.
• Metabolismo glicídico, proteico e lipídico ocorrem no fígado.

Figado

• É o principal órgão no metabolismo.
• Metabolismo glicídico, proteico e lipídico ocorrem no fígado.

Metabolismo Glicídico

• Incluem glicogenese, glicogenólise e gliconeogenese.
• O ciclo da ureia é importante na síntese de proteínas.

Metabolismo Proteico

• Incluem síntese de proteínas, incluindo proteínas de fase aguda.
• Proteínas hepáticas incluem síntese de albumina e fatores de coagulação.

Metabolismo Lipídico

• Incluem oxidação de ácidos graxos, cetogênese e síntese de colesterol.
• Metabolismo das lipoproteínas incluem síntese e modificação.

Interação com Outros Órgãos

• O fígado interage com outros órgãos, como cerebro, músculos e outros tecidos.
• Fornecimento de substratos energéticos e exportação de compostos lipídicos e outros metabolitos.

Armazenamento de Compostos

• O fígado armazena compostos, como glicogênio, ferro, vitamina A.
• É importante na regulação do metabolismo.