T1f) Metabolismo del Glucógeno _ Médium

Metabolismo del Glucógeno

• El glucógeno es una forma de almacenamiento de glucosa.
• El metabolismo del glucógeno implica la síntesis y la degradación del glucógeno.

La importancia de la Glucosa

• Una fuente constante de glucosa en sangre es una necesidad fundamental para la vida humana.
• Es la fuente de energía preferida del cerebro.
• Es la única fuente de energía en células con pocas o ninguna mitocondria.
• Esencial para el músculo en ejercicio, donde es el sustrato para la glucolisis anaerobia.

Fuentes de Glucosa en Sangre

• La glucosa sanguínea puede obtenerse de tres fuentes principales:
• Dieta: Esporádica y no siempre fiable.
• Gluconeogénesis: Proporciona una síntesis mantenida de glucosa, pero responde con lentitud a un descenso de la glucemia.
• Degradación del glucógeno: Mecanismo para almacenar glucosa en una forma rápidamente movilizable.

Depósitos de Glucógeno

• Los principales depósitos de glucógeno del organismo se encuentran en:

Músculo Esquelético

• Fuente de energía.
• Se agota en 1 hora de actividad vigorosa.

Hígado

• Almacén de glucosa para otros tejidos cuando no hay glucosa de la dieta.
• Las neuronas del cerebro y los eritrocitos no pueden usar ácidos grasos.
• Desaparece en 12 - 24h.

Estructura del Glucógeno

• El glucógeno está formado por cadenas de glucosa unidas por enlaces α(1→4).
• También tiene ramificaciones formadas por enlaces α(1→6).

Metabolismo del Glucógeno

• La síntesis y degradación del glucógeno tienen lugar continuamente.
• Las diferencias entre las velocidades de estos dos procesos determinan las concentraciones de glucógeno almacenado durante estados fisiológicos específicos
• La glucogénesis es la síntesis de glucógeno.
• La glucogenólisis es la degradación de glucógeno.

Degradación del Glucógeno

• La degradación del glucógeno implica la eliminación de unidades de glucosa del glucógeno.
• Está regulada por tres enzimas:
• Glucógeno fosforilasa.
• Enzima desramificadora.
• Fosfoglucomutasa.
• La glucógeno fosforilasa rompe el enlace glucosídico a1→4 en el extremo no reductor, liberando glucosa 1-P.
• La enzima desramificadora transfiere ramificaciones e hidroliza el residuo glucosídico en C-6.
• La fosfoglucomutasa convierte la glucosa 1-P en glucosa 6-P.
• En la degradación del Glucogeno, el enlace glucosídico (α 1→4), es atacado por Pi, eliminando el residuo glucosa terminal en forma de α-D-glucosa 1-fosfato.
• Este proceso es una Reacción de fosforólisis, a diferencia de la hidrólisis de enlaces glucosídicos de la amilasa. Aquí se conserva parte de la energía del enlace en la formación del éster fosfato.
• La glucógeno fosforilasa va rompiendo enlaces hasta que se halla a cuatro residuos de glucosa de un punto de ramificación (α 1→6), en donde se detiene su acción.
• La enzima desramificante se llama también oligo (α1→6) a (α1→4) glucantransferasa
• Esta desplaza un bloque de tres residuos de glucosa desde la ramificación a un extremo no reductor cercano, mediante actividad transferasa.
• Cofactor de la glucógeno fosforilasa es el piridoxal fosfato, que actua como un catalizador ácido.

Destino de la Glucosa 6-Fosfato

• En el músculo esquelético, la glucosa 6-fosfato se utiliza en la glucólisis para la contracción muscular.
• En el hígado, la glucosa 6-fosfatasa libera glucosa a la sangre.
• La glucosa 6-fosfatasa está presente solo en el hígado, el intestino delgado y el riñón.
• Es una proteína integral del RE.
• El centro activo se encuentra en el lado luminal del RE.

Glucosa 6-Fosfatasa

• La glucosa 6-fosfatasa está unida a la acción de varios transportadores:
• La glucosa 6P se transporta a la luz del RE.
• Es hidrolizada en la superficie luminal.
• El Pi y la glucosa vuelven al citosol.
• La glucosa abandona el hepatocito.

Biosíntesis del Glucógeno

• La biosíntesis del glucógeno implica la adición de unidades de glucosa al glucógeno.
• Los nucleótidos azúcar aportan glucosa para la síntesis de glucógeno.
• El carbono anomérico es activado por unión de un nucleótido mediante un enlace fosfodiéster.
• Formación es metabólicamente irreversible
• El residuo de glucosa en el punto de ramificación liberado como glucosa libre, por la actividad glucosidasa (α1→6) del enzima desramificante.
• La fosfoglucomutasa dona un grupo fosforilo al C-6 del sustrato y a continuación acepta un grupo fosforilo del C-1, despues de su fosforilación inicial en un residuo de Ser.

Síntesis de Glucógeno

• La glucosa 6P se convierte en glucosa 1P por la fosfoglucomutasa.
• La glucosa 1P se convierte en UDP-glucosa por la UDP-glucosa pirofosforilasa.
• La UDP-glucosa es el dador de glucosas en la reacción que cataliza la glucógeno sintasa.
• Es especialmente importante en el hígado y músculo esquelético

Glucógeno Sintasa

• Une glucosas al extremo no reductor de glucógeno mediante enlaces α(1→4).
• Transfiere el residuo de glucosa de la UDP-glucosa al extremo no reductor de una rama de glucógeno.

Enzima Ramificadora

• Forma enlaces α(1→6): forma "ramas”.
• Transfiere un fragmento terminal de 6 ó 7 residuos glucosídicos desde el extremo no reductor de una rama, que tenga al menos 11 residuos, al C-6 de un residuo de glucosa de la misma o de otra rama de glucógeno en un punto más interior.
• El glucógeno es más soluble y tiene más extremos no reductores.

Glucogenina

• La glucógeno sintasa no puede iniciar de “novo” la cadena de glucógeno, necesita una cadena de glucógeno de unos pocos residuos.
• La glucogenina es un cebador sobre el que se ensamblan una nueva cadena que posteriormente es elongada por la glucógeno sintasa.
• Cataliza la unión de la glucosa inicial al grupo hidroxilo de la cadena lateral de una tirosina específica en la proteína, y la transferencia de las siguientes moléculas de glucosa.
• Es catalizador de su ensamblaje, y permanece en el centro del gránulo.

Estructura de la Partícula de Glucógeno

• La glucogenina se encuentra en el centro, sepultada, unida al único extremo reductor.
• El cebador o primer tiene 2 ramificaciones (a1→6).
• Las cadenas de nivel exterior no están ramificadas.
• 12-14 glucosas / ramificación.
• Partícula madura ≈ 12 niveles (≈55.000 glucosas).

Regulación del Metabolismo del Glucógeno

• La glucogenogénesis está regulada por la insulina.
• La glucogenolisis está regulada por el glucagón.

Regulación de la Degradación del Glucógeno

• La glucógeno fosforilasa moviliza el glucógeno almacenado.
• Esta regulada por diferentes elements:

Regulación Hormonal

• Fosforilación/desfosforilación:
• Fosforilasa a ~ P → Más activa
• Fosforilasa b → Menos activa

Regulación Alostérica

• En el músculo, el Ca2+ y el AMP la activan, mientras que el ATP y la glucosa 6P la inhiben.
• En el hígado, la glucosa la inhibe.

Control Hormonal

• El glucagón y la adrenalina activan la fosforilación de la glucógeno fosforilasa, mientras que la insulina la inhibe.
• La↑[AMPc] inicia una cascada de activación que amplifica la señal hormonal inicial.
• Luego, se produce la Fosforilación reversible de la glucógeno fosforilasa.

Control Alostérico

• El Ca2+, la señal para la contracción muscular, se une a la fosforilasa b quinasa y la activa sin fosforilación.
• El AMP, que se acumula como consecuencia de la degradación de ATP, se une a la glucógeno fosforilasa b activándola (sin que se fosforile).
• [ATP]↑ y [Glucosa 6P ]↑ bloquea el centro alostérico inactivando a la glucógeno fosforilasa.
• La glucosa fija al centro alostérico inhibidor de la glucógeno fosforilasa a.
• Luego, ocurre que expone sus residuos de Ser fosforilados a la PP1 e inactiva la fosforilación reversible de la glucógeno fosforilasa.

Control Alostérico de la Glucógeno Fosforilasa Muscular

• Esta la Forma R, Forma T y su transformación alostérica
• La insulina también actúa indirectamente para estimular la PP1.

Regulación de la Síntesis de Glucógeno

Regulación Hormonal

• Fosforilación → Inactivación
• Desfosforilación → Activación

Regulación Alostérica

• La glucosa 6P y la glucosa son activadores alostéricos de la glucógeno sintasa b.
• Consigue que la E sea un S mejor para la desfosforilación por la PP1.

Mecanismos de Regulación de la Glucógeno Sintasa

• La fosforilación inactiva la glucógeno sintasa.
• Primero, ocurre una fosforilación por la caseína quinasa II (CKII) en un residuo: realiza el “cebado” para que actúe la GSK3.
• Segundo, una fosforilación por la glucógeno sintasa quinasa 3 (GSK3): añade 3 P.
• La PP1 elimina los 3 P que unió la GSK3 desfosforila y activa la glucógeno sintasa.

Acción de la Insulina

• Activa una proteína quinasa (PKB) que a su vez fosforila e inactiva la GSK3.
• Se desplaza el equilibrio a favor de una glucógeno sintasa desfosforilada y activa: síntesis de glucógeno.
• La fosforilación de GSK3 produce una región "pseudosustrato" que se pliega dando un sitio cebador que hace inaccesible el sitio activo a la glucógeno sintasa.

Papel de la Fosfoproteína Fosfatasa 1 (PP1)

• Elimina grupos fosforilo como respuesta a la insulina.
• Acelera la síntesis de glucógeno, causando fosforilasa quinasa, glucógeno fosforilasa y Glucógeno sintasa.
• PP1 debe reducir su actividad cuando se requiere la degradación del glucógeno.
• La PKA reduce su actividad por 2 mecanismos: la fosforilación de GM/GL por la PKA (estimulada por glucagón y adrenalina) hace que PP1 se suelte del complejo.
• Inactivada por un inhibidor, que cuando está fosforilado por la acción de la PKA, bloquea su actividad.
• La fosforilación inducida por la insulina activa la PP1, que desfosforila a sus sustratos(S).
• Este proceso inhibe la degradación del glucógeno y estimula su síntesis.

Regulación General del Metabolismo del Glucógeno

• Después de la ingestión de una comida, el cuerpo experimenta un alto nivel de glucosa en sangre. En este caso, la insulina es segregada.
• En medio de una comida o durante un ayuno prolongado, hay una baja glucosa que hace que el Glucagón se segrega.
• En el músculo, el glucógeno es utilizado el glucógeno para necesidades musculares y experimenta grandes variaciones en la demanda de ATP (relajación ↔ contracción), con carencia de enzimas para la gluconeogénesis.
• La fostorilización inducida por la adrenalina promueve la disociación de GM del glicógeno.

Metabolismo Glucídico en el Hígado

• En el metabolismo glucídico el hígado, se ve influenciado por las señales hormonales y la cantidad de glucosa en la sangre, con un balance entre las síntesis, almacenamiento y degradación.
• El hígado carece de receptores para el glucagón,
• La piruvato quinasa no es fosforilada por la PKA, así que ↑[AMPc] → se mantiene ↑ glucólisis.
• La adrenalina, activa la glucógeno fosforilasa quinasa → ↑ degradación del glucógeno y estimula la glucólisis → ↑ ATP.
• La insulina, ayuda a disminuir la glucosa sanguínea, esto afecta la captación de glucosa (GLUT4), la síntesis de glucógeno y la glucólisis.

Enfermedades por Almacenaramiento de Glucógeno

• Son enfermedades poco frecuentes que se heredan con un patrón recesivo.
• La carencia de una enzima que degrada el glucógeno produce acumulación anormal del glucógeno.
• Hay distintas isoenzimas, así que la mayoría de las carencias están limitadas a uno o pocos órganos.
• Se incluyen diferentes tipos de deficiencias, como la enfermedad de Von Gierke, Pompe, Cori, Andersen, McArdle, Hers y Tauri, cada una afectando diferentes enzimas y resultando en diversos síntomas y tejidos afectados.