Malattie da Accumulo e Amiloidosi

Malattie da accumulo

• Le malattie da accumulo sono causate dall'accumulo di sostanze endogene all'interno delle cellule, danneggiandole.
• Le patologie possono essere classificate in base alla sede dell'accumulo: intracellulare, lisosomiale o extracellulare.

Amiloidosi

• Le amiloidosi sono caratterizzate dalla deposizione di un materiale amorfo eosinofilo e ialino, composto per il 95% da amiloide e per il 5% da glicoproteine e componente P.
• La deposizione di amiloide determina una compressione dei tessuti, causando atrofia e alterando la funzionalità dell'organo interessato.
• La formazione di amiloide è dovuta a un ripiegamento errato delle proteine, che assume una struttura a β-foglietto fibrillare non degradabile dai sistemi cellulari.
• La classificazione delle amiloidosi si basa sulla condizione clinica-patologica: sistemiche o localizzate.

Amiloidosi sistemiche

• A incidenza maggiore, coinvolgono diversi distretti dell'organismo.
• Discrasie immunocitarie: amiloidosi primaria, causata dalla proliferazione di plasmacellule che producono catene leggere di immunoglobuline, formando la proteina fibrillare AL.
• Amiloidosi reattiva sistemica: amiloidosi secondaria a patologie infiammatorie croniche come l'artrite reumatoide o il morbo di Crohn, con il rilascio di SAA dal fegato, formando la proteina fibrillare AA.
• Amiloidosi da emodialisi cronica: amiloidosi secondaria a insufficienza renale cronica, con il precursore β2-microglobulina.
• Amiloidosi genetiche: causate da alterazioni genetiche, come la febbre mediterranea familiare con attivazione cronica della risposta infiammatoria e deposizione di AA.

Amiloidosi localizzate

• Deposizione di amiloide in un organo specifico.
• Cerebrale senile: come nella malattia di Alzheimer.
• Endocrine: come nel diabete di tipo 2, con accumulo di amiloide di origine sconosciuta.

Patogenesi dell'amiloidosi

• Difetti enzimatici dei macrofagi, che non riescono a degradare la proteina normale, causandone l'accumulo e la formazione di amiloide.
• Alterazioni delle proteine, che non vengono riconosciute correttamente dagli enzimi macrofagici.

Malattie neurodegenerative

• Caratterizzate dall'accumulo di aggregati proteici.
• Alzheimer: forma più frequente di demenza negli anziani, con atrofia corticale e accumulo di placche senili e ammassi neurofibrillari.
• Sclerosi laterale amiotrofica.
• Demenza frontotemporale: accumulo di proteina tau intracellulare, senza β-amiloide.
• Morbo di Parkinson.

Malattia di Alzheimer

• Le placche senili sono formate da β-amiloide associata a molecole della risposta infiammatoria.
• Gli ammassi neurofibrillari sono formati da proteina τ fosforilata, che si dissocia dai microtubuli e si aggrega.
• Il precursore del β-amiloide è la proteina APP, che normalmente viene clivata dall'α-secretasi, rilasciando un frammento solubile.
• In situazioni patologiche, l'attivazione della β-secretasi genera un frammento insolubile, il peptide Aβ 40-42, che precipita e determina una risposta infiammatoria, danneggiando i neuroni.