Maladie de Parkinson : Questions et réponses

• Les notes suivantes portent sur les médicaments antiparkinsoniens, présentées par Pierre Bredeloux de la Faculté de Pharmacie – Université de Tours

La Maladie de Parkinson

• La maladie de Parkinson est une affection neurodégénérative fréquente
• En France, environ 160 000 patients étaient traités fin 2015, avec 25 000 nouveaux cas par an
• L'âge de début se situe entre 55 et 65 ans, mais 5 à 10 % des cas surviennent entre 30 et 55 ans
• Elle est responsable de troubles moteurs, mais pas seulement
• La maladie de Parkinson est une pathologie chronique, évolutive et incurable

Physiopathologie

• Des lésions se trouvent dans une région du mésencéphale: la substance noire
• Il y a diminution des taux de dopamine (DA) dans le striatum
• Les médicaments antiparkinsoniens augmentent les transmissions dopaminergiques déficitaires

La Synapse Dopaminergique

• La biosynthèse de la dopamine comprend : Tyrosine -> Tyrosine hydroxylase -> Levo-DOPA -> Dopa décarboxylase -> dopamine.
• La dopamine est libérée dans le neurone post-synaptique
• La dégradation de la dopamine se fait via MAO-B et COMT puis en métabolites inactifs
• MAO-B est la monoamine oxydase B, COMT est catéchol-O-méthyltransférase
• Les récepteurs dopaminergiques sont couplés aux protéines G

Localisation de la Dopamine et de ses Récepteurs dans le Système Nerveux Central (SNC)

• Dans le SNC, les neurones dopaminergiques sont impliqués dans la motivation, le plaisir, la récompense (voie méso-limbique), la motricité (voie nigro-striée), les émotions, l'anxiété, la cognition (voie méso-corticale), et le contrôle de la sécrétion d'hormones (voie tubéro-infundibulaire), notamment l'inhibition de la prolactine

Localisation de la Dopamine et de ses Récepteurs dans des Zones du Cerveau en Dehors de la Barrière Hémato-Encéphalique (BHE)

• Ils se trouvent au niveau de l'area postrema (tronc cérébral est une zone du cerveau en dehors de la BHE)
• La dopamine dans cette zone est associée aux nausées et aux vomissements

Distribution de la Dopamine et Récepteurs dans les Tissus Périphériques

• Système cardiovasculaire: les différents récepteurs ont différents effets

Système cardiovasculaire

• Activation des récepteurs dopaminergiques à faible concentration: vasodilatation (rénale, mésentérique et coronaire) et augmentation de la natriurèse ce qui baisse le pression artérielle
• Activation des récepteurs adrénergiques à forte concentration: augmentation de la force de contraction et de la fréquence (récepteurs ẞ1-adrénergiques du cœur) et vasoconstriction (récepteurs a1-adrénergiques vasculaires), ce qui hausse le pression artérielle
• L'activation des récepteurs adrénergiques est utilisée en cas de choc cardiogénique, traumatique ou septique ou bas débit cardiaque
• Tractus gastro-intestinal: diminution de la motricité du tube digestif

Effets Indésirables

• Effets indésirables communs à tous les traitements antiparkinsoniens
• Dus à l'augmentation de la stimulation de la dopamine au niveau périphérique: troubles digestifs (nausées, vomissements, constipation) et hypotension orthostatique, troubles du rythme cardiaque
• Dus à l'augmentation de la stimulation de la dopamine au niveau central: troubles psychiques (délire, paranoïa), comportements de jeu pathologique, achats compulsifs, augmentation de la libido, somnolence diurne et dyskinésies dès le début du traitement
• Il faut une augmentation progressive des doses (surveillance tolérance) ou réduction des doses

Interactions Médicamenteuses Communes aux Médicaments Antiparkinsoniens

• Association aux PA antagonistes des récepteurs dopaminergiques
• Diminution des effets du traitement antiparkinsonien
• Aggravation des symptômes
• Antiémétiques anti-dopaminergiques: CI; seule possibilité : Dompéridone
• Antipsychotiques: association déconseillée (sauf clozapine), il faut une posologie la plus faible possible, surveillance +++ si nécessaire
• Antihypertenseurs et autres PA abaissant la pression artérielle: il faut prendre des précautions d'emploi car il y a une majoration des hypotensions orthostatiques

Principales Stratégies Médicamenteuses: Augmentation des Transmissions Dopaminergiques Via

• L'apport exogène de précurseurs de la biosynthèse de dopamine
• Des agonistes des récepteurs dopaminergiques
• L'inhibition des enzymes qui dégradent la dopamine

Apport Exogène de Précurseurs de la Dopamine: la Lévodopa

• La dopamine ne franchit pas la barrière hémato-encéphalique (BHE), elle n'est donc pas utilisable directement
• La lévodopa franchit la Barrière hémato-encéphalique!
• Elle est un administration du précurseur de biosynthèse: la L-DOPA.
• Devient active après métabolisation en dopamine dans les neurones survivants
• Après administration orale, elle a une faible biodisponibilité
• Elle est à 100% dans l'estomac et confrontée à l'acidité gastrique
• Une partie va dans le sang (15%)
• Une partie passe par les cellules intestinales avant d'aller dans le sang et est métabolisée préalablement en dopamine par la Dopa-décarboxylase, causant des Effets 2d périphériques
• Une partie va dans la lumière intestinale et est éliminée, après avoir réagi avec les acides aminés

Propriétés Pharmacocinétiques de la Lévodopa

• Seule une faible fraction de la dose administrée atteint le cerveau
• Dans le cerveau. la lévodopa est métabolisée en dopamine par dopa-décarboxylase, causant Effet thérap.
• Dans le sang, une petite quantité de lévodopa se retrouve dans le cerveau.
• Dans les organes périphériques, la lévodopa est métabolisée en dopamine par dopa-décarboxylase et en métabolites inactifs par COMT, causant Effets 2d périphériques

Conséquences des Propriétés Pharmacocinétiques de la Lévodopa

• Il faut une administration en dehors des repas de préférence car des aliments pourraient interférer avec l'absorption
• Elle est obligatoirement associée à 1 inhibiteur de dopa-décarboxylases périphériques. (lévodopa + carbidopa (sinemet®), + bensérazide (modopar®))
• Quand associée à ces inhibiteurs périphériques de la décarboxylase, l'administration augmente l'absorption donc biodisponibilité +++ et réduit la dose administrée par 10 car le métabolisme périphérique est empêchée

Conséquences des Propriétés Pharmacocinétiques de la Lévodopa: Agit sur la Durée de Métabolisation

• Cerveau: La lévodopa est transformée par Dopa-décarboxylase en dopamine
• Organes périphériques: inhibition donc pas de dégradation de la lévodopa en dopamine causant Effets 2d périphériques et métabolites inactifs
• Dans le sang, la lévodopa est plus présente grâce à l'inhibition de la métabolisation périphérique

Posologie de lévodopa + Carbidopa

• Instauration progressive et surveillance tolérance +++

Médicament Dompéridone chez les Personnes Atteintes de Parkinson Traitées à la Lévodopa

• Est antiémétique anti-dopaminergique: prise en charge effet indésirable lévodopa
• Administrer 15 à 30 min avant repas, si besoin

Efficacité Thérapeutique de la Lévodopa

• Constitue actuellement le traitement de référence de la maladie
• Mais perte d'efficacité après plusieurs années de traitement:
  • manifestations cliniques: akinésie de fin de dose, dyskinésies et dystonies, fluctuations motrices « on-off »
  • conséquences: pas en 1ère intention chez moins de 65 ans
  • on peut augmenter et fractionner des doses, utiliser de formes LP, ou association avec d'autres traitements antiparkinsoniens

Exemples d'ordonnance

• Midodrine : vasoconstricteur : TT de l'hypotension orthostatique.
• Il faut respecter des heures de prises +++

Les Agonistes des Récepteurs Dopaminergiques

• Voie orale: Bromocriptine (parlodel®), Ropinirole (requip®), Pramipexole (sifrol®), Piribédil (trivastal®)
• Rotigotine (neupro®) est transdermique, système réservoir: ne pas découper!
• Ils sont prescrits en 1ère intention (moins de 65 ans) ou en association à la L-DOPA
• Particulière: Apomorphine (Apokinon® qui agit rapidement: Durant d'action très courte et inactif par voie orale
  • Stylo pour autoinjection, voie s.c. : « déblocage » en fluctuation off ou en perfusion s.c. continue à l'aide d'une pompe (stade des fluctuations motrices +++)

Effets Indésirables Supplémentaires des Agonistes Dopaminergiques

• Pour tous: œdèmes des membres inférieurs
• Pramipexole: troubles oculaires (surveillance)
• Bromocriptine : Fibrose pulmonaire, péritonéale, valvulopathie ou Vasoconstrictions (aggravation syndrome de Raynaud)
• Déconseillée avec: les vasoconstricteurs (dérivés de l'ergot de seigle antimigraineux, midodrine...) ou les inhibiteurs enzymatiques (macrolides antibiotiques...) car cela cause des vasoconstrictions +++, poussées hypertensives

Les Inhibiteurs de Monoamines Oxydases- B (IMAO-B)

• Sélégiline (déprenyl®) et Rasagiline (azilect qui ne sont pas montrés sur l'image)
• Indications: 1ère intention (moins de 65 ans) ou en association à la L-DOPA

Posologie Usuelle des Inhibiteurs de Monoamines Oxydases- B (IMAO-B)

• Sélégiline: 5 à 10 mg/jour en 1 ou 2 prises, Rasagiline: 1 mg/jour en 1 prise
• Ils causent une moins bonne tolérance cardiovasculaire (angine de poitrine avec rasagiline ++)
• Interdiction avec triptans (TT crise migraine): cela cause un risque d'hypertension artérielle et de vasoconstriction artérielle coronaire

Inhibiteurs de la Catéchol-O-Méthyl Transférases (ICOMT)

• Cerveau: la lévodopa devient dopamine via dopa-décarboxylase
• Organes périphériques: entacapone (comtan®, stalevo®; corbilta®), tolcapone (Tasmar®) empêche la conversion de Dopa en dopamine via dopa-décarboxylase et permet à Lévodopa + IDD d'empêcher la conversion en metbólites inactifs via COMT
• Toujours associés à la lévodopa + inhibiteur de Dopa-décarboxylase périph. chez Patients avec fluctuations motrices << on-off >> /akinésies de fin de dose

Posologie Usuelle des Inhibiteurs de la Catéchol-O-Méthyl Transférases (ICOMT)

• Entacapone: avec chaque dose de lévodopa + bensérazide/carbidopa
• Tolcapone: 3 x/j avec 1 prise de lévodopa + bensérazide/carbidopa, seulement chez les patients non répondeurs à l'entacapone
• Ils causent des troubles gastro-intestinaux, sécheresse buccale, atteintes hépatiques
• hépatites fulminantes sous tolcapone: prescription / renouvellement neurologue et Surveillance hépatique obligatoire (arrêt du traitement au bout de 3 semaines si pas d'amélioration)
• C.I: insuffisance hépatique

Autres Traitements Antiparkinsoniens: Amantadine

• première intention ou association à la lévodopa (++)
• Il faut 1 à 2 prises / jour, matin et midi/14h, sinon insomnie!
• Surveillance fonction rénale: adaptation posologique selon clairance
• Anticholinergiques centraux : (trihexyphenidyle (artane®, parkinane®), bipéridène (akineton®), tropatépine (lepticur®))
• Désuets: réservés aux sujets jeunes avec tremblements +++ et il une Utilisation psychiatrie +++ : syndromes parkinsoniens induits par les antipsychotiques
• Effets indésirables atropiniques +++, I.M avec autres P.A atropiniques

En Dernier Recours

• Administration continue: gel duodénal de L-DOPA+ IDD (duodopa gel intestinal®, hosp)
• Pompe + sonde duodénale à demeure après gastrostomie

Chirurgie

• Après échec médicaments
• Stimulation cérébrale profonde du NST
• électrodes implantées neurochirurgicalement et reliées à un neurostimulateur
• Efficacité importante mais risquée!
• Concerne 10% des patients
• Opération lourde et Critères d'inclusion stricts

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