Les Antiparkinsoniens - Université de Tours PDF

UE 1-Clinique module médicaments. Les antiparkinsoniens Pierre Bredeloux MCU Pharmacologie Faculté de Pharmacie – Université de Tours La maladie de Parkinson : Affection neurodégénérative fréquente France: ~1...

UE 1-Clinique module médicaments. Les antiparkinsoniens Pierre Bredeloux MCU Pharmacologie Faculté de Pharmacie – Université de Tours La maladie de Parkinson : Affection neurodégénérative fréquente France: ~160 000 patients traités fin 2015 ; 25000 nvx cas/an Âge de début : 55-65 ans (5-10% des cas 30-55 ans) - Responsable de troubles moteurs (mais pas seulement). Pathologie chronique, évolutive et incurable. Physiopathologie : Lésions localisées dans 1 région du mésencéphale : la substance noire. 3 Physiopathologie Voie dopaminergique nigro-striée Diminution des taux de dopamine (DA) dans le striatum Les médicaments antiparkinsoniens augmentent les transmissions dopaminergiques déficitaires 4 La synapse dopaminergique : neurone présynaptique Biosynthèse Tyrosine Tyrosine hydroxylase Levo-DOPA Dopa décarboxylase dopamine Dégradation Libération Métabolites inactifs Transporteur de la DA COMT dopamine Métabolites inactifs Récepteurs dopaminergiques couplés aux protéines G neurone post-synaptique MAO-B = monoamine oxydase B ; COMT = catéchol-O-méthyltransférase 5 Localisation de la dopamine et de ses récepteurs :  Dans le SNC : neurones dopaminergiques : Motivation, plaisir Motricité récompense Émotions Anxiété cognition Contrôle sécrétion hormones : inhibition prolactine 6 Localisation de la dopamine et de ses récepteurs dans le SNC :  Au niveau de l’area postrema (tronc cérébral) : Area postrema (en dehors de la BHE) → Dopamine = nausées, vomissements 7 Distribution de la dopamine et récepteurs dans les tissus périphériques :  Système cardiovasculaire : Effets sur différents récepteurs Activation des récepteurs dopaminergiques à faible concentration : Vasodilatation (rénale, mésentérique et coronaire) et natriurèse : P.A Activation des récepteurs adrénergiques à forte concentration : Récepteurs β1-adrénergiques du cœur : force de contraction, fréquence P.A Récepteurs α1-adrénergiques vasculaires : vasoconstriction NB : Utilisation en cas de choc cardiogénique, traumatique ou septique ou bas débit cardiaque  Tractus gastro-intestinal : Diminution de la motricité du tube digestif 8 Effets indésirables communs à tous les traitements antiparkinsoniens Dus à l’augmentation de la stimulation DA au niveau périphérique : - Troubles digestifs : nausées, vomissements +++, constipation - Hypotensions orthostatiques (+++), troubles du rythme cardiaque Dus à l’augmentation de la stimulation DA au niveau central : -Troubles psychiques (délire, paranoïa…) - Comportement de jeu pathologique, achats compulsifs, augmentation de la libido - Somnolence diurne - Dyskinésies dès le début du traitement Augmentation progressive des doses (surveillance tolérance) ou réduction des doses 9 Interactions médicamenteuses communes aux médicaments antiparkinsoniens : 1) Association aux PA antagonistes des récepteurs dopaminergiques : Diminution des effets du traitement antiparkinsonien Aggravation des symptômes - antiémétiques anti-dopaminergiques : CI ; seule possibilité : Dompéridone 10 Interactions médicamenteuses communes aux médicaments antiparkinsoniens : 1) Association aux PA antagonistes des récepteurs dopaminergiques : Diminution des effets du traitement antiparkinsonien Aggravation des symptômes - antipsychotiques : association déconseillée (sauf clozapine) Si nécessaire : posologie la + faible possible, surveillance +++ 2) Antihypertenseurs et autres PA abaissant la pression artérielle Précaution d’emploi : majoration hypotensions orthostatiques 11 Principales stratégies médicamenteuses : Augmentation des transmissions dopaminergiques via : 1) l’Apport exogène de précurseurs de la biosynthèse de dopamine 2) Des agonistes des récepteurs dopaminergiques 3) L’inhibition des enzymes qui dégradent la dopamine 12 1-Apport exogène de précurseurs de la dopamine : la lévodopa La dopamine ne franchit pas la barrière hémato-encéphalique : pas utilisable La Lévodopa franchit la Barrière hémato-encéphalique !!! : Administration du précurseur de biosynthèse : la L-DOPA L- Activité après métabolisation en dopamine dans les neurones survivants 13 Propriétés pharmacocinétiques de la lévodopa après administration orale : biodisponibilité faible Lévodopa : 100% Estomac Acidité gastrique sang Cellule intestinale Lumière Lévodopa 15% intestin Lévodopa Lévodopa Acides Dopa- aminés décarboxylase dopamine Effets 2d élimination périphériques 14 Propriétés pharmacocinétiques de la lévodopa Distribution et métabolisme : - Seule une faible fraction de la dose administrée atteint le cerveau : Cerveau Organes périphériques Sang Lévodopa 1% Lévodopa Lévodopa Dopa- Dopa- COMT décarboxylase décarboxylase dopamine Métabolites dopamine Effet thérap. inactifs Effets 2d périphériques 15 Conséquences des propriétés pharmacocinétiques de la lévodopa - Administration en dehors des repas de préférence - Assoc. obligatoire à 1 inhibiteur de dopa-décarboxylases périphériques. (lévodopa + carbidopa (sinemet®) , + bensérazide (modopar®)) sang Cellule intestinale Lévodopa Lévodopa Lévodopa Dopa- décarboxylase EX : carbidopa, bensérazide dopamine Effets 2d périphériques Biodisponibilité augmentée +++ 16 Conséquences des propriétés pharmacocinétiques de la lévodopa Inhibiteurs de dopa décarboxylases périphériques (carbidopa, bensérazide) Cerveau Organes périphériques Sang Lévodopa Lévodopa Lévodopa Dopa- Dopa- COMT décarboxylase décarboxylase dopamine dopamine Métabolites Effet thérap. inactifs Effets 2d périphériques Augmentation durée d’action Réduction par 10 de la dose administrée et des effets 2d périphériques 17 1-Apport exogène de précurseurs de la dopamine : la lévodopa (78 ans) Lévodopa + carbidopa Instauration progressive Surveillance tolérance +++ Domperidone Antiémétique anti-dopaminergique : prise en charge effet indésirable lévodopa 1-Apport exogène de précurseurs de la dopamine : la lévodopa (78 ans) Lévodopa + carbidopa De préférence en dehors repas Domperidone Antiémétique de choix chez le Parkinsonien : 15 à 30 min avant repas, si besoin ! Efficacité thérapeutique de la lévodopa : Constitue actuellement le traitement de référence de la maladie Mais perte d’efficacité après plusieurs années de traitement : → manifestations cliniques : - Akinésie de fin de dose - Dyskinésies et dystonies - Fluctuations motrices « on-off » → conséquences : pas en 1ère intention chez < 65 ans - Augmentation et fractionnement des doses A ce stade - Utilisation de formes LP - Association à d’autres traitements antiparkinsoniens 20 Stade des fluctuations motrices /akinésie de fin de dose Midodrine : vasoconstricteur : TT de l’hypotension orthostatique Lévodopa + bensérazide Lévodopa + bensérazide Lévodopa Lévodopa + carbidopa + carbidopa Lévodopa Lévodopa+ carbidopa (LP) + carbidopa - Respect des heures de prises +++ 21 2-Les agonistes des récepteurs dopaminergiques : neurone présynaptique - Bromocriptine (parlodel®) - Ropinirole (requip®) Voie orale - Pramipexole (sifrol®) Récepteurs dopaminergiques - Piribédil (trivastal®) couplés aux protéines G + + - Rotigotine (neupro®) : transdermique neurone post-synaptique système réservoir : ne pas découper ! Indications : 1ère intention (