Métabolisme du cholestérol

Les lipides

• Le cholestérol appartient à la grande famille des lipides
• Ces molécules ont des structures différentes mais une faible solubilité dans l'eau
• D'un point de vue structurel, les lipides peuvent être divisés en deux grandes familles : les dérivés d'acides gras et dérivés du cholestérol

Dérivés d'acides gras

• Glycérophospholipides.
• Sphingolipides: ils ont un rôle dans la constitution de la bicouche lipidique des membranes cellulaires
• Glycérides: ils ont un rôle dans le métabolisme énergétique

Dérivés du cholestérol

• Le cholestérol constitue nos membranes cellulaires et modifie leurs propriétés
• Acides biliaires: ils ont un rôle crucial dans la digestion et l'absorption des lipides alimentaires
• Hormones stéroïdiennes
• Vitamine D

Métabolisme du cholestérol

• Il existe deux portes d'entrée du cholestérol dans le corps : l'entrée alimentaire (1/3), et la synthèse endogène (2/3)
• La synthèse endogène est ubiquitaire, mais elle est particulièrement abondante dans le foie
• Le transport de cholestérol se fait sous forme estérifiée dans le sang, au sein des lipoprotéines (chylomicrons消化管由来 origine digestive ou VLDL/LDL 肝臓由来 orignie hépatique, du foie). Cela permet la distribution vers les tissus périphériques

Cholestérol dans les tissus périphériques

• Il peut être stocké sous forme estérifiée, comme dans le transport sanguin, dans les vacuoles lipidiques
• Il peut entrer dans la composition des membranes cellulaires sous forme non estérifiée, ce qui affecte la fluidité de la membrane
• Il permet la synthèse des molécules actives (rôle faible)
• Le catabolisme principal du cholestérol est hépatique
• Le cholestérol peut retourner au foie par l'intermédiaire des lipoprotéines HDL

Catabolisme hépatique

• Il correspond à la synthèse des acides biliaires primaires
• Environ la moitié de l'apport quotidien de cholestérol est utilisée pour créer des acides biliaires
• Les acides biliaires sont sécrétés dans les sécrétions biliaires, atteignant ainsi la lumière intestinale. Ils agissent comme des micelles, favorisant la digestion et l'absorption des lipides, transformant partiellement le cholestérol
  • L'action de la flore intestinale réduit la double liaison de sa structure en position 5-6, formant le coprostanol et le cholestanol, isomères不同的异构体 ayant un destin différent

Cycle entéro-hépatique

• Le cholestérol, le cholestanol et les acides biliaires peuvent être réabsorbés par la lumière intestinale et retourner au foie
• Dans le cycle entéro-hépatique, un pool d'acide biliaire est environ 40 fois supérieur à la quantité synthétisée
• Le cycle entéro-hépatique favorise l'absorption et la digestion efficaces des lipides

Elimination

• Le cholestérol, les acides biliaires, le cholestanol, et le coprostanol sont éliminés dans les selles, la principale voie d'élimination
• Quantité éliminée = quantité d'apport quotidien d'environ 1 gramme par jour
• Le faible catabolisme du cholestérol peut favoriser un déséquilibre entre l'apport alimentaire et l'élimination, entraînant une hypercholestérolémie et favorisant l'athérosclérose et les maladies cardiovasculaires

Synthèse du cholestérol

• Le cholestérol est synthétisé dans tout le corps, mais surtout dans le foie
• La synthèse se déroule principalement dans le cytoplasme, dans divers compartiments comme les mitochondries et les microsomes
• La synthèse comprend 4 phases
• La molécule précurseur est l'acétyl-CoA

Première étape de la synthèse du cholestérol

• Trois molécules d'acétyl-CoA (deux atomes de carbone chacune) forment une molécule de mévalonate (C6)

Deuxième étape de la synthèse du cholestérol

• À partir du mévalonate (C6), l'isoprène est synthétisé, avec 5 atomes de carbone, comprenant des doubles liaisons et des ramifications
• L'isoprène est l'élément de base des structure terpéniques 萜, que ce soit dans le cholestérol, les stéroïdes ou autres lipides comme la vitamine E

Troisième étape de la synthèse du cholestérol

• Plusieurs molécules d'isoprène se condensers condensées entre elles : 6 molécules résultent en squalène, qui compte 30 atomes de carbone et une structure linéaire non polycyclique

Quatrième étape de la synthèse du cholestérol

• À partir du squalène se produit la synthèse de cholestérol en C27, en perdant 3 atomes de carbone

Synthèse de mévalonate

• La synthèse de mévalonate utilise des molécules d'acétyl-CoA
• Les 2 premières phases de la synthèse de mévalonate sont communes à la cétogenèse :
• -> 2 molécules d'acétyl-CoA subissent l'acétyl-CoA acyl transférase pour synthétiser l'acétoacétyl-CoA.
• -> Une molécule d'acétoacétyl-CoA, avec une troisième molécule d'acétyl-CoA et l'action du HMG-CoA HMG-CoA synthase, synthétise HMG-CoA, ou 3-hydroxy-3-méthylglutaryl-CoA

Différence avec la cétogenèse

• L'HMG-CoA ne subit pas l'action de l'HMG-CoA lyase comme dans la cétogenèse. Dans cette synthèse de cholestanol et mévalonate, l'HMG CoA subit l'action de l'HMG-CoA réductase pour permettre la synthèse du mévalonate

Bilan de la Synthèse du mévalonate

• Enzymes : acétyl-CoA acyl transférase, HMG-CoA synthase, HMG-CoA réductase (enzyme d'entrée de la synthèse du cholestérol)
• Substrats : 3 acétyl-CoA, H20, 2 NADPH, H+

Synthèse de l'isoprène

• La synthèse de l'isoprène utilise une molécule de mévalonate, qui subit l'action de la mévalonate kinase (2 molécules d'ATP) formant le 5-pyrophosphoryl mévalonate
• Le 5-pyrophosphoryl mévalonate est décarboxylé par la 5-pyrophosphoryl mévalonate　によるdecarboxylase　=> l'isoprène est synthétisé sous forme de pyrophosphate d'isopentényle, structure à 5 atomes de carbone ramifiés avec une insaturation
• Cette molécule est en équilibre permanent avec la molécule de pyrophosphate de diméthylallyle (DMPP) sous l'action d'une isomérase
• L 異性化'isomérisation de la double liaison permet d'obtenir un équilibre avec le pyrophosphate de diméthylallyle, achevant la synthèse de l'isoprène

Synthèse du squalène　

• À partir de l'isoprène de squalène est synthétisée avec 30 atomes de carbone
• Pyrophosphate d'isopentényle (pyrophosphate de diméthylallyle) : 5 atomes de carbone chacun
• Condensation de deux, on géranyl pyrophosphate en C10
• Condensation d'une troisième molécule de pyrophosphate d'isopentényle, on farnésyl pyrophosphate en C15
• La géranylation et la farnésylation des protéines assurent l'adressage membranaire
• Condensation de deux molécules de farnésyl pyrophosphate pour former une terpénique de squalène (30 atomes de carbone, ramifiée, non cyclique)

Synthèse du cholestérol

• La synthèse se poursuit à partir du squalène linéaire en C30 avec squalène monooxygenase, squalène cyclase
• Ces actions forment du lanostérol, structure à 30 atomes de carbone avec un noyau polycyclique, le noyau cyclopentano perhydrophénanthrène à 4€cycles (A/B/C/D), caractéristique du cholestérol et des stéroïdes
• Le noyau cyclopentano perhydrophénanthrène comprend un cyclopentane (cycle D), dérivant du phénanthrène (cycles A/B/C) avec doubles liaisons conjuguées
• Le noyau phénanthrène est partiellement hydrogéné, restant une double liaison dans le cycle B en position 5/6 du lanostérol

Le lanostérol

• Le lanostérol en C30 est la première molécule de la synthèse montrant un dérivé de ce noyau cyclopentano perhydrophénanthrène
• Néanmoins, il existe des différences structurelles avec le cholestérol
• Par des réactions, à la fois de réduction et de décarboxylation(perte de 3 substituant méthyles), substituant le noyau cyclopentano perhydrophénanthrène: 3 groupements méthyles et une soustraction d'un groupement méthyles du lanostérol dans la structure chimique du cholestérol
• Double liaison du lanostérol est en position 5/6
• Lanostérol ne possède que 3 groupements méthyles. Au contraire, la structure du cholestérol en possède deux, aux niveaux de charnières A/B

Cholestérol C27

• Le cholestérol (C27) possède au total 19 atomes de Carbone en considérant les groupements méthyles angulaires
• Lanostérol et cholestérol présentent groupement hydroxyle sur le cycle A à l'atome C3
• Les différences structurelles entre le lanostérol C30 et le cholest-5-ène-3-bêta-ol représentent l'isomère stéréoisomère du cholestérol
• La chaîne latérale au niveau de le noyau le cyclopentano-perhydro-phénanthrène est mobile, à l'extrémité de ce plan

Régulation de la synthèse du cholestérol

• Elle s'effectue à court et à long terme au niveau des hépatocytes
• La régulation à court terme affecte la réductase　HMG-CoA

Réductase HMG-CoA

• Enzyme qui marque l'entrée dans la voie de synthèse du cholestérol, synthétisant le mévalonate
• Subit régulation allostérique : L'augmentation du mévalonate ou cholestérol exerce un effet négatif sur cette enzyme, diminuant la synthèse du mévalonate et du cholestérol
• Une autre forme de régulation à court terme de cette enzyme implique l'intermédiaire d'une régulation hormonale

Régulation hormonale

• La réductase　HMG-CoA n'est active que déphosphorylée
• -> L'insuline (sécrétion en période post-prandiale), favorise l'action d'une phosphatase 化水分解酵素 sur la réductase　HMG-CoA, l'obtenant sous forme active, favorisant la synthèse de cholestérol
• -> À l'inverse, en cas de concentration de glucose, le glucagon favorise l'action d'une 蛋白質リン酸化酵素 kinase sur la réductase　HMG-CoA ( inactive ), avec ralentissement et diminution de la synthèse

Régulation à long terme

• Implique la régulation de l'expression de gènes
• L'augmentation de la concentration intracellulaire en cholestérol au niveau des tissus hépatiques ou périphériques  provoque une régulation du nombre de gènes qui codent pour des enzymes
• --> Réduction des réductase de HMG-CoA.

LDL

• Les lipoproteins transportent le cholestérol d'origine hépatique dans le sang pour le distribuer dans le corps
• Si les LDL augmentent, il n'y a plus d' entrée de celle-ci, diminuant l'augmentation des cellules

ACAT

• ACAT permet l'estérification, diminuant le cholestérol

Conclusion

• Les régulations à long terme de l'expression des gènes permettent la régulation des LDL (mauvais cholestérol) et du cholestérol intracellulaire
• La synthèse et le métabolisme du cholestérol sont régulés à long terme

Cholestérol estérifié

• Un processus contribuant à la régulation du métabolisme du cholestérol
• Contribue à la régulation de la concentration intracellulaire du cholestérol et donc indirectement à la régulation du taux sanguin de cholestérol
• Le cholestérol se trouve de libre dans la bicouche des cellules. Estérification peut être effectué au niveau de l' hydroxyle en C3
• Stockage intracellulaire du cholestérol au sein des vacuoles lipidiques
• --> l'ACAT est l'enzyme responsable

ACAT(acyl-CoA　cholestérol~ををアシルアシル転移酸素転移）

• L'ACAT estérifie l'hydroxyle enC3 en utilisant les acides gras sous forme oxydée d'acyl-CoA
• A contrario, le cholestérol stocké SOUS à forme estérifiée peut former des OH libres grâce à一胆固醇固醇esterase，l' ACAT(胆固醇胆固醇〜をエストロをエストロ～をエステル
• -> la régulation du niveau
• Son expression agit à réguler métabolisme cholesterol 胆固醇

LCAT

• Une autre enzyme pour l'estérification : LCAT, dans 胆固醇酸胆固醇酸(Lécithicholestérol acyle transfert )
• Elle agit dans le compartiment sanguin
• Lipoprotéines HDL→vers le foie( cholestérol→présent niveau tissus des peripherique sous forme hydroxyl libre)
• ->La transport de cholestérol doit être la forme esterifiée
• ---->一胆固醇固醇estérification grâce grâce à les lécithine, LCAT(utilisent les acides gras pour estersier l' hydroxyl au niveau de la 3
• L'entrée dans HDL se fair une ésterification，LCAT

Statines et hypercholésterolémia

• Mécanisme de régulation de cholestérol, utilisé en situation d'hypercholésterolémia, Le niveau de cholestérol dans le compartiment est augmenté et augmente la présence du cholestérolLDL dans le compartiment

Au niveau des cellules

• Possibilite Synthèse de cholestérol grâce à une HMG COA , réductase • Les statines sont analogues structural et entre en compétition HMG, une inhibition de la synthèse du Mévalonate du cholestérol
• -->diminuation en cholestérol
• -->L'augmentation du expression du gênes LDL( permettant au LDL d entrer)
• --->Diminuer niveau de cholestérol dans la sang et intra pour avoir retour normal des taux Physiologique

Acides Biliaires&Hypocholéstérolémiant

• Le métabolisme du cholestérol correspond première à la synthèse des ses principaux produits de catabolisme, comme des acides bilitates primaire, de s'éffectuer au niveau de l' hérépatiaque
• la structure du cholestérol, les enzymes vont l effectuer plusieurs étapes pour les synthétiser

Coupure oxydative

• la structure des acides biliaires, dans le structure biliaires comporte 24 atomes de cabornes, les enzymes vont affecter des reactions

1. une au plus oxydatives, au cycle b, ou au cycle C du nocau perhydro

• -->Les molécules vont s isomériser sous configuration alpha
• -->Les méthyles angulaires ou se situe sous le dessous sur le plan contrairement a ce qui est observé habituellement
• ->Des fonctions hydroxyles sont situées de la même manière que Les oxydations oxydatives ont une structure amphippatate，donc permettent de former une mielle qui permet a l'aide a l'émulication

Rôles des deshydroxyl, C3 et7

• Elles ne ferment que des structures oxydatives latérales, le principal engagement de l'élaboration des acides biliaires, est l'activation alpha en 7--->l hydroxyl qui va porter aux cyclo.
• -->la concentration intra a un effet allasterique qui influence régulation et synthese-->les acides primaires en effet allaustatérique a cet engagement-->Si concentration augmente des acides de coq, va aussi négativement affectée

Cholestyramine et Les Acides Bilaires

• Elle est employée en hypercholestérolemie--augmentant LDL
• En héparicoitaire, synthèse des acides bilanire-->la 7- alpha est représenté avec la régularisation, et a le régulateur l'augmentation du cholestérol
• ----->Le cholestérol et ces 2, permet à la lumière instinale( ou il peut a l'aide des micelles-->va y avoir absobrion)
• -->Elle va permettre cette 7-alpha pour la Synthèse，ce qui induit a une diminue intérieur celulaire( et en quelque fois même y retourner

Dans les Hépatosyte

• Il y a des régulateurs et récepteur LDL, qui font en sortes de diminuer la concentration des sang dans les celulle
• donc cette cholestéramine peut avoir un effet hypo le cholestrérol qui est dans a circulation

Les HDL et le Cholesterol

• Les lipides sont transporté dans le compartiment du sang des Lipo, en forme sphérique formant une entourop pour leur transport grace aux phospholipids
• Et presence d' Apoli

Types de graisse

• Au centre ce trouve les 蛋白 avec noyaux a 葡萄 avec molécules qui contient l' estérifié(majoritairement) , de le LDL , le vldL . le HDL, lipides , avec origination intestinale ou origine du foie

Lipo et fonctions

• Ont des fonctions en peripherie;

• Apo qui active la lipoprotéine Lipase lipolysique
• Les LDL, de Apo, pour plus de reconaissance. l'hépatiqué

Au niveau hépatique

一- Une libération VLDL-->ils transportent les triglycides(originellement hépatique

• -->Ces VLDL qui subissent l'action Lopo protein du Lip a pour permettre la distribution
• -->VLDL se Vider complètement des triglécérides
• ->se métamorphoser petit-->l' Apo qui les reconnais, le récepteur au LDL

Autres Types du Sang lipidiiques

• HDL( transport invers Du Cholesterol--> des perif vers la sang, plus la, estérifl, ce qui retourne la Cholestérol a la Sang
• LeapoA avec pour action l' enzyme，LCAT
• • permet aux hEpa au LDL

Transportes

• Les Acids bibliaired vont aider l’elmuscation pour leurs digéstion et leur absobtion.
• --- lipoliprotyques qui vont hydrolyser Lopo proteine.pour leurs absorption--apolie ou l e

Transports

• l'apop E peut reconnait par au LpLR
• Les remnant de chilmicron participer formation nouvelle libéré vers le foie

Lipide et fois

• Distribution de l'Hep au sang grace au lpo protein. et le trylglyceride au lipide dans le seng est pour la distribution vers tissus peripherique grace aux apo.
• Les enzymes des fois dans l'ensemble, ce qui va la lise et transforme en idL et va avoir la apo qui reconnus cette apo vont retourne au foie pour reformer la lo protein

Transporter Cholestérol

• C'est une sorte transport inverse(des tissue périf vers le foie) ++et des aPo est reconus par au A1

Cholesterlo

• Mauvais Cholesterol permet distribution depuis 肝 الى tissu. Les tissus et e. Bon Cholesterol des e changes dans le sang. La formation dans les tissus des adipique
• --> grace Aux Albumine dans circulation sang
• ---Le cholestérol s'accrète , le tube digestion au hépa

Exploration des lipides sanguines

• on va faire des analyses pour vérifier

1. Présence 2. Le Suivie Pour prise en charge des traitements

+Prélèvement 12H 0 ,et en absence une dyslipidémie dans circulation =centrigeufger Et 4 C aux redréfrérat

Exploration des Anomalie Du Bilan

• La taux concentration Chol, la taux concentration totale cholestérol total

• Trilycéride :HDL et LDL-

• --> Chol avec une formuel"Attention si y e un haut, les Lopo lipides a haut taux, faire dosage Le bilan Initial et si désséquilibré, fait dosage l' A P o A1 L'apo et le au, ou alors, on fait 09 avec la lipolipo"

Examen sérum

• Aspect sérum va renseigner, les lipopotiennes, les lipoprot sont divisés , le type lipoprot ( qui augmente les graisse )
• ->Cholés qui ont des gros dia . LDL hdl
• -> en principe on ne peut pas reconnaitre l hypertriglyceride, par contre, celle d Hyper Cholé on peut à la voir

Aspect claire conclut est le taux de triglycerine de LDL, ou autre l hyper est bien ＋，mais cela ne veut rien dire ou en a fait un test au 4 C" =Soit a re 1. re ré é c. "ou la

Il sagit dé augmentation, avec une grande dia, dans ces cas la remonte à la Suraf. L" " y a augement de, un test est claire ce qui ne le métabolisme deCholestérol. +++ on teste dosage apo+ apo"" +++On doseChol, et 试剂 L' apo au B