MÉTABOLISME DU CHOLESTÉROL

Introduction

• Le cholestérol appartient à la famille des lipides
• Les lipides ont une faible solubilité dans l'eau due à leurs structures différentes

Types de lipides

• Les dérivés d'acides gras sont représentés par les glycérophospholipides, les sphingolipides (qui constituent la bicouche lipidique) et les glycérides (impliqués dans le métabolisme énergétique)
• Les dérivés du cholestérol (qui constituent les membranes cellulaires et modifient leurs propriétés) comprennent les acides biliaires (essentiels pour la digestion et l'absorption des lipides), les hormones stéroïdiennes et la vitamine D

Métabolisme du cholestérol

• L'organisme reçoit le cholestérol de deux manières : par l'alimentation (1/3 des apports) et par la synthèse endogène (2/3 des apports)
• La synthèse du cholestérol a lieu dans le foie
• Le cholestérol est transporté dans le sang sous forme estérifiée via les lipoprotéines (chylomicrons d'origine digestive ou VLDL/LDL d'origine hépatique)
• Ce transport permet sa diffusion dans les tissus périphériques

Le cholestérol dans les tissus périphériques

• Il est stocké sous forme estérifiée dans les vacuoles lipidiques
• Il entre dans la composition des membranes cellulaires sous forme non estérifiée, impactant la fluidité membranaire
• Il permet la synthèse de diverses molécules actives (rôle mineur)

Catabolisme du cholestérol

• Le principal catabolisme du cholestérol a lieu dans le foie
• Le cholestérol est converti en acides biliaires primaires
• La moitié des apports quotidiens de cholestérol est utilisée pour la synthèse hépatique des acides biliaires
• La constitution de micelles facilite la digestion et l'absorption des lipides alimentaires grâce aux acides biliaires sécrétés dans la lumière intestinale
• La flore intestinale transforme partiellement le cholestérol en coprostanol et cholestanol par réduction de la double liaison en position 5-6

Cycle entéro-hépatique

• Le cholestérol, le cholestanol et les acides biliaires sont réabsorbés par l'intestin et retournent au foie
• Le pool d'acide biliaire est 40 fois supérieur à la quantité d'acides biliaires synthétisée
• Le cycle entéro-hépatique favorise l'absorption et la digestion des lipides

Élimination

• Le cholestérol, les acides biliaires, le cholestanol et le coprostanol sont éliminés dans les selles
• Les fèces représentent la principale voie d'élimination
• La quantité éliminée correspond à l'apport quotidien de cholestérol (1g/jour)
• Un déséquilibre entre l'apport et l'élimination du cholestérol favorise l'hypercholestérolémie, la formation de plaques d'athérome et les maladies cardiovasculaires

Synthèse du cholestérol

• La synthèse du cholestérol est ubiquitaire, mais plus abondante dans le foie.
• Elle se déroule dans le cytoplasme, impliquant mitochondries et microsomes
• La synthèse comprend 4 étapes
• La molécule précurseur est l'acétyl-CoA

Étapes de la synthèse du cholestérol

• Étape 1 : Synthèse du mévalonate (C6) à partir de trois Acétyl-CoA (C2)
• Étape 2 : Synthèse de l'isoprène (5 carbones) à partir du mévalonate
• Étape 3 : Condensation de six molécules d'isoprène pour former le squalène (30 carbones, structure linéaire)
• Étape 4 : Formation du cholestérol (C27) à partir du squalène, avec perte de trois carbones

Lien avec la cétogenèse

• Les deux premières étapes de la synthèse du mévalonate sont communes à la cétogenèse
• À partir de deux molécules d'Acétyl-CoA, l'acétyl-CoA acyl transférase produit l'acétoacétyl-CoA
• L'acétoacétyl-CoA se combine avec une troisième molécule d'Acétyl-CoA et l'HMG-CoA synthase pour former l'HMG-CoA

Synthèse du mévalonate

• L'HMG-CoA réductase transforme l'HMG-CoA en mévalonate (6 carbones)
• Cette synthèse nécessite l'oxydation d'un cofacteur NADP réduit et la libération d'une molécule de CoA
• L'HMG-CoA réductase est l'enzyme déterminant la synthèse du cholestérol
• Les enzymes sont acétyl-CoA acyl transférase, HMG-CoA synthase et HMG-CoA réductase
• Les substrats incluent trois acétyl-CoA, de l'eau et deux NADPH, H+

Synthèse de l'isoprène

• La mévalonate kinase catalyse la synthèse de l'isoprène à partir du mévalonate, utilisant deux molécules d'ATP
• La 5-pyrophosphoryl mévalonate décarboxylase décarboxyle le 5-pyrophosphoryl mévalonate pour former l'isopentényle pyrophosphate (isoprène)
• L'isopentényle pyrophosphate est en équilibre avec le diméthylallyl pyrophosphate par l'action d'une isomérase

Synthèse du squalène

• Le squalène est synthétisé à partir de l'isoprène
• L'isopentényl pyrophosphate ou le diméthylallylpyrophosphate ont chacun cinq atomes de carbone.
• La condensation de deux molécules permet de former le géranyl pyrophosphate (C10)
• La condensation d'une troisième molécule permet d'obtenir le farnésyl pyrophosphate (C15)
• La géranylation et la farnésylation des protéines permettent leur adressage membranaire
• Deux molécules de farnesyl pyrophosphate se condensent pour former une molécule de squalène, qui est de nature terpénique et contient 30 atomes de carbone

Synthèse du cholestérol

• Le squalène (C30, linéaire) est converti en lanostérol par la squalène monooxygénase et la squalène cyclase
• Le lanostérol (30 carbones) possède un noyau polycyclique, le noyau cyclopentanoperhydrophénanthrène (quatre cycles)
• Ce noyau comprend un cyclo pentane et dérive du phénanthrène
• Le noyau phénanthrène est partiellement hydrogéné, avec une double liaison en position 5/6
• Le squalène est converti en lanostérol grâce à la squalène monooxygénase et à la squalène cyclase

Structure lanostérol et cholestérol

• Le lanostérol est la première molécule de la synthèse à présenter le noyau cyclopentanoperhydrophénanthrène
• Des différences structurelles existent entre le lanostérol et le cholestérol.
• Le cholestérol est synthétisé à partir du lanostérol par des réactions de réduction et de décarboxylation
• Trois groupements méthyles sont éliminés du lanostérol
• La double liaison entre B/C dans le lanostérol est déplacée en position 5/6 dans le cholestérol

Cholestérol

• Le cholestérol possède toujours deux groupements méthyles, le C19 et C18
• Ces groupements sont placés respectivement sur les carbones 10 et 13 constituant 19 atomes de carbone
• Le lanostérol, comme le cholestérol, possède un groupement hydroxyle sur le cycle A au niveau de son carbone 3
• Le lanostérol, comme le cholestérol, possède une chaîne aliphatique sur le cycle D au niveau du carbone 17
• La structure du Cholest-5-ène-3-bêta-ol est stéréoisomère
• Le noyau cyclopentano-perhydro-phénanthrène forme un plan avec les 4 cycles
• La chaîne latérale est mobile

Régulation de la synthèse du cholestérol

• Régulation à court terme : HMG CoA réductase
• La production de mévalonate s'effectue grâce à l'HMG CoA réductase
• Elle se produit au niveau des cellules hépatiques
• L'enzyme est sous régulation de type allostérique ainsi augmentation de mévalonate et de cholestérol, réduit l'activité de cette enzyme
• L'enzyme est active sous forme déphosphorylée
• La sécrétion d'insuline favorise le fonctionnement d'une phosphatase favorisant la forme active de l'enzyme
• La sécrétion de glucagon favorise la forme inactive de l'enzyme

Régulation à long terme

• Il est possible d'agir sur régulation de l'expression des gènes de synthèse si la concentration intracellulaire de cholestérol augmente
• Des mesures peuvent être prises au niveau du tissu hépatique ou du tissu périphérique, régulant le gène des enzymes
• L'augmentation de la concentration intracellulaire diminue le niveau d'expression du gène qui code l'HMG-CoA réductase, la synthèse du cholestérol diminue
• Les LDL est une lipoprotéine qui transporte le cholestérol dans l'organisme
• Si les cellules n'expriment plus le récepteur du LDL, il n'y a plus de métabolisme dans les cellules, donc la concentration en cholestérol diminue
• L'ACAT permet de diminuer le cholestérol sous forme hydroxyle
• L'ACAT permet d'estérifier le cholestérol pour le stockage
• L'ACAT régule des taux de cholestérol LDL et de cholestérol intracellulaire général

Cholestérol estérifié

• L'estérification du cholestérol contribue à la régulation du cholestérol, donc indirectement la régulation du taux sanguin de cholestérol
• Le cholestérol se place de façon orientée dans les membranes cellulaires
• L'estérification se fait au niveau du OH en C3, permet le stockage à l'intérieur des vacuoles lipidique
• L'ACAT permet d'avoir une enzyme qui estérifie le cholestérol, elle utilise les acide gras sous forme Acyl-CoA
• Le cholestérol stocké sous forme estérifiée peut produire du cholestérol sous forme hydroxyl libre

LCAT

• La LCAT une enzyme impliqué dans l'estérification du cholestérol.
• Son activité plasmatique agit dans un contexte particulier
• Les HDL ramènent le cholestérol des tissus périphériques vers le foie et se présente sous forme hydroxyle
• La LCAT utilise des lécithines, des acides gras qui permet d'estérifier au C3

Effet hypocholestérolémiant

• Ce mécanisme d'action des médicaments correspond aux statines sont employées dans le but hypocholéstérolémiant
• Ces médicaments sont donnés pour les personnes avec hypercholestérolémie.

Statines

• Les statines sont des analogues structuraux de l'HMG-CoA
• Elles entrent en compétition avec le substrat HMG-CoA réductase de l'enzyme
• L'inhibition compétitive et réversible de cette enzyme provoque une inhibition de la synthèse
• Elles entraine une diminution de la concentration intracellulaire du cholestérol
• Au long terme, cela entraine une régulation du niveau d'expression de certains gènes et donc une augmentation de l'expression de l'HMG-CoA réductase
• Il y a une augmentation de l'expression du gène du récepteur aux LDL

Les LDL

• Lorsque les LDL sont reconnus par le récepteur, ils sont endocytés et permettent l'entrée du cholestérol dans les tissus périphériques
• Si le nombre de récepteur au LDL augmentent, la captation du compartiment sanguin augmente
• La statine provoque le retour à une concentration physiologique du compartiment

Métabolites

• Le corps catabolise le cholestérol pour créer des acides biliaires primaires
• Différentes étapes ont lieu dans les Hépatocytes
• La 7-alpha hydroxylase permet l'assemblage des acides biliaires primaires dans le noyau
• Une régulation allostérique est mise en place sur cette enzyme, la concentration du cholestérol favorise l'action de la 7-alpha, tout en diminuant l'enzyme
• Le cholestérol et les acides biliaires gagnent la lumière intestinale
• Les acides biliaires rendent possible la constitution de micelles, qui digèrent et absorbent les lipides - On retrouve une rétroaction négative grâce aux acides biliaires des 7-alpha

Cholestyramine

• Il complexe et séquestre les acides biliaires, causant leur élimination.
• Cela diminue la concentration en acides biliaires, et lève le contrôle sur 7-alpha
• Cela a comme impact d'augmenter le nombre de récepteurs LDL.
• Cet impact a comme effet la diminution du cholestérol-LDL
• La cholestyramine permet leur élimination dans les selles.

Voies à explorer pour les lipides sanguins

• Les lipoprotéines : qui sont des édifices sphériques d'une monocouche de glycérophospholipides.
• Cela implique les lipides alimentaires avec les acides biliaires qui permettent l'émulsification et la digestion
• Ils sont transportés à travers les chylomicrons
• Ces chylomicrons activent leur protéine Lipase(LPL)
• Il résulte de glycérol, des monoglycérides et des acides gras dans les tissus périphériques, ainsi que ces tissus périphériques à leur tour, les lipases sont synthétisés
• Après l'intervention du LPL, il résultera des remnants, apolipoprotéine E-Ils seront par la suite épurer
• Finalement , les remnants libèrent leur HDL grâce au et.

Au niveau hépatique

• Les lipides hépatiques, qu'il s'agissent du cholestérol ou encore des triglycérides sont distribués dans les vldl
• Ces derniers, subissent l'activité de la lipoprotéine lipase
• Le foie revient après la diffusion du cholestérol, pour l'absorption par les tissus et le changement de structure des VLDL
• Pour changer de structure, la liaison des LRP et APO.
• Le transport inverse du cholestérol, est en sens inverse. le cholestérol des vaisseaux périphériques, se gorger dans les HDL, ou son activité au niveau.
• Pour les SRB1, les HDL sont reconnus et délocalisés dans les tissus périphériques
• Un point négatif est que, cela peux augmenter le risque de développement, de la plaque d'athérome.
• À la fois mauvais et bon, car se produit dans un espace, ce qui peux avoir un avantage et un désavantage.
• Tout ce processus, favorise un cycle au niveau entéro-hépatique.

Voies d'exploration

• Nous allons nous concentrer sur le prélèvement sanguin des patients
• Il existe deux objectifs : Évaluer une dyslipidémie. Ou encore faire un suivi des dyslipidémies.
• Facteurs à prendre en compte lors de la prise en charge des dyslipidémies
• Prendre en compte le taux de cholestérol LDL ou HDL, et les facteurs de risques tels que le tabagisme.
• Le but étant, d'évaluer ou faire le suivi .

Prélèvement et dosages sanguins

• Effectuer le prélèvement, à distance des repas dans un délai de 12h de jeûne
• Centrifuger le prélèvement .
• Ensuite, nous allons regarder l'aspect du sérum prélevé par son trouble.
• Les tests sont de regarder le taux cholestérol total (entre 1.51, 2.52), les triglycérides (0.44, 1.4), le cholestérol HDL (0.4; 0.6) et le cholestérol LDL (1.0 à 1.6)

Anomalie du bilan lipidique

• Refaire un second prélèvement et le réfrigérer pendant 24h à 4 degré
• Nous allons nous charger d'un test du sérum avant de faire d'utiliser LDL
• S'il faut utiliser LDL cholestérol , il faut une formule Friedweald
• Si > 4 faire un dosage
• Formule à utiliser : leCholéstérol - (Cholestérol HDL le tout divisé par 5 triglycérides )

Aspect du sérum

• Le sérum est examiné, cela en expliquera les anomalies.
• Le diamètre des transporteurs de triglycérides des lipoprotéines.
• Chylomicrons; volume plus grand mais faible densité.
• VLDL; triglycérides comme les chylomicrons
• Il faut l'interpréter seulement si le sérum n'est pas trop présent en chylomicrons, pour une augmentation de VLDL ou des chylomicrons.
• Une apparence trouble du sérum veut souvent dire qu'il y a une augmentation supérieure à 4g/L
• Par mesure de précaution , il faut réaliser un test de crémage en plaçant 24h au frigo
• Ce test doit présenter s'il y a une anomalie, au fait que l'échantillon est monté donc une augmentation des chylomicrons.
• Si l'anomalie est dans le VLDL, cela n'interférera pas avec le test de crémage et cela restera trouble
• Les deux interfères entre elle, mais cela reste avec du trouble .