Introduction aux transporteurs de médicaments

Introduction aux transporteurs de médicaments

• La membrane cellulaire est composée d'une matrice non rigide de lipides, de protéines et de glucides.
• Les molécules de la membrane peuvent se déplacer mais les protéines ne peuvent pas modifier leur orientation.
• La bicouche lipidique est constituée d'acides gras non polaires vers l'intérieur et de groupes glycérol polaires vers l'extérieur.

Mécanismes de transport membranaire

• Il existe plusieurs mécanismes de transport membranaire, notamment la diffusion passive, la diffusion facilitée, le transport actif et l'endocytose/exocytose.
• ABC et SLC sont des superfamilles de transporteurs.
• Les transporteurs peuvent avoir un impact sur l'absorption des médicaments, la résistance et la pharmacocinétique.
• Identifier et décrire les principaux types de transporteurs
• Comprendre l'impact des changements au niveau du transport membranaire sur le déplacement du médicament

Diffusion Passive

• Le transfert de molécules se fait à travers une membrane dans le sens d’un gradient de concentration, sans nécessiter d'énergie.
• Cela peut se produire par les pores d'une membrane semi-perméable ou par dissolution dans la membrane.
• La lipophilie, déterminée par le coefficient de partage huile/eau (Kp), est un facteur important pour la diffusion passive.
• Les modifications de la structure chimique d'un médicament peuvent modifier son Kp.
• Plus une molécule est polaire, moins elle peut traverser la membrane cellulaire.
• Le pKa d'une molécule et le pH du milieu influencent la diffusion.
• La diffusion passive est influencée par le poids moléculaire; les petites molécules traversent plus facilement la membrane.
• D'autre part, les molécules de PM élevé sont généralement plus liposolubles.
• La vitesse d'absorption est directement proportionnelle à la surface membranaire et inversement proportionnelle à l'épaisseur.
• D : coefficient de diffusion (dépend du coefficient de partage)
• S : surface de la membrane
• C : concentration
• l épaisseur de la membrane

Diffusion Facilitée

• Une forme de diffusion passive qui ne nécessite pas d'énergie car le mouvement se fait dans le sens du gradient de concentration.
• Les transporteurs protéiques aident certaines molécules à traverser les membranes.
• C’est un phénomène spécifique et régulé.
• La diffusion facilitée se fait par deux mécanismes :
  • Les transporteurs
    • Non spécifique
    • Compétition possible
    • Saturable
  • Des canaux ioniques
    • Passage d'ions spécifiques
    • Contrôle le gradient de potentiel
    • Ne lient pas les molécules

Transport Actif

• Le transport actif implique le déplacement de substances contre leur gradient de concentration et nécessite de l'énergie.
• Il est saturable et son activité est modulable.
• Le transport actif primaire utilise l'hydrolyse de l'ATP pour transporter des molécules, tandis que le transport actif secondaire (cotransporteurs) couple le mouvement d'une molécule à celui d'une autre.
• Ex: SLC

Endocytose/Exocytose

• L'endocytose/exocytose est utilisée pour les molécules trop grosses pour les autres types de transport.
• L'endocytose est l'entrée des molécules dans la cellule et l'exocytose est leur sortie.

Superfamilles de transporteurs

• Les deux grandes familles de transporteurs sont les transporteurs ABC (ATP-binding cassette) et les transporteurs SLC (solute carrier).

Transporteurs SLC

• SoLute Carrier proteins
• Catalysent le transport en utilisant un gradient électrochimique (transport actif secondaire)
• Généralement associés au transport d'influx
• 362 gènes
• 43 familles
  • PEPT (PEPtide Transporter)
  • OATP (Organic Anion Transporting Polypetides)
  • OCT (Organisc Cation Transporters)
  • OCTN (Organic Cation/Carnitine Transporters)

Transporteurs ABC

• ATP-Binding Cassette proteins
• Utilisent l'ATP comme source d'énergie (transport actif primaire)
• Surtout des transporteurs d'efflux
• 49 gènes
• 7 sous-familles (ABCCA à ABCG)
  • ABCB1 / Pgp
  • ABCC1 / MRP1
  • ABCG2 / BCRP

ABCB1 / P-gp

• La sous-famille ABCB1, également connue sous le nom de glycoprotéine P et est codée par le gène MDR1.
• Il possède 12 domaines transmembranaires et 2 domaines de liaison à l'ATP.
• La glycoprotéine P est exprimée dans l'intestin grêle, le foie, les reins, le cerveau, le placenta, les ovaires, les testicules, les lymphocytes et les cellules cancéreuses résistantes.
• Elle peut impacter l'efficacité de nombreux médicaments.
  • Limite l'absorption intestinale; donc, son inhibition augmente la biodisponibilité.
  • Limite l'absorption à travers la BHE; donc, son inhibition peut augmenter les effets indésirables.
• Elle transporte une grande variété de médicaments (digoxine, agents de chimiothérapie, immunosuppresseurs, statines, inhibiteurs des canaux calciques, antidépresseurs, antirétroviraux).
• Ses substrats sont souvent les mêmes que ceux du CYP3A.
• ABCB1 3435 C>T est une mutation, elle affecte le code génétique, mais pas les acides aminés.
• On la retrouve à ~40, 60, 50 et 19%, respectivement chez les Asiatiques, les Indiens, les Caucasiens et les Africains-Américains.

ABCC / MRP

• La famille ABCC comprend 9 protéines (MRP1 à 9), les plus importantes étant ABCC1, 2 et 4.
• Ces protéines agissent comme des efflux des médicaments et jouent un rôle dans la résistance aux médicaments.
• Elles sont importantes dans la distribution tissulaire des agents antitumoraux et antirétroviraux.
• Initialement détecté dans les cellules tumorales pulmonaires
• Surexpression dans les cellules cancéreuses
• Sur la membrane basolatérale

ABCG2 / BCRP

• La protéine apparentée au cancer du sein (ABCG2), également connue sous le nom de BCRP, est exprimée dans l'intestin grêle, le foie, le placenta, les ovaires, les testicules, les lymphocytes et les cellules cancéreuses résistantes.
• Elle chevauche les spécificités avec ABCB1, ABCG2 et ABCC2.
• plusieurs polymorphismes
  • Q141K
    • 60% asiatiques, 5-10% caucasiens et africain-américains
    • Diminution de l'expression du ABCG2

Impact sur la résistance et la pharmacocinétique

• La présence de transporteurs joue un rôle dans le développement de la résistance aux médicaments, comme pour les anticancéreux et la Pgp.
• La vitesse d'absorption (dA/dt) dépend de la quantité de médicament dans l'intestin (D) et de la constante d'absorption (ka).
• La concentration de médicament dans le plasma dépend de la vitesse d'absorption et de la vitesse d'élimination.
• Différence entre vitesse d'absorption et constante d'absorption
  • la vitesse la quantité d'eau qui s'écoule du contenant
  • constante d'absorption diamètre de l'ouverture à la base du contenant
• L'absorption peut être divisée en trois phases
• D est très grand, le taux d'absorption est dAdt est plus rapide que le taux d'élimination, le taux d'élimination augmente
• Les taux sont égaux, Cmax est atteint puis TMax
• Le taux d'élimination est plus rapide que le taux d'absorption, le taux des deux ralenti
• Influence de la vitesse d'absorption et de la vitesse d'élimination sur le changement des concentrations plasmatiques d'un médicament en fonction du temps. La ligne pointillet représente la diminution de la quantité du médicament dans l'intestin.