Tema 8

### Introducción
- Los péptidos son cadenas de aminoácidos unidos por enlaces peptídicos.
- Se clasifican según el número de aminoácidos que los componen:
    - Oligopéptidos: 2-10 aa
    - Polipéptidos: 10-50 aa
    - Proteínas: 50+ aa

### Péptidos
- Los péptidos son moléculas lineales con un extremo amino y un extremo carboxilo terminal libres.
- Algunos péptidos son cíclicos, formando un "anillo cerrado" donde se unen el amino y el carboxilo.
- Solo los extremos amino y carboxilo terminal conservan su capacidad de ionización.
- Se nombran los residuos de aminoácidos uno tras otro, acabando en "-il" salvo el último.
- Ejemplo: Glicil-Alanil-Serina (Gly-Ala-Ser)
- Los humanos no sintetizan péptidos directamente, sino que se forman por escisión de proteínas.
- Los péptidos son abundantes y tienen diversas funciones, como vasodilatadores.

### Tipos de Péptidos
Hay tipos de péptidos que actúan como:
- Agentes reguladores de la presión arterial
- Hormonas
- Antibióticos
- Antioxidantes
- Neurotransmisores

### Agentes reguladores
- Actúan aumentando o disminuyendo la presión arterial.
    - Angiotensinógeno:
        - Proteína que, por escisión con renina, forma angiotensina I.
        - Esta se convierte en angiotensina II (el hipertensor más importante).
        - En pacientes hipertensos, se suelen suministrar inhibidores de la ECA (enzima vasoconstrictora que inhibe el paso de angiotensina I a II).
    - Bradicinina:
        - Se convierte por la misma enzima convertidora que la angiotensina.

### Hormonas peptídicas
- Oxitocina:
    - Nonapéptido no cíclico con estructura particular y un puente disulfuro.
    - Actúa en la contracción muscular lisa, provocando contracciones en el parto y eyección de leche.
- Vasopresina:
    - Hormona antidiurética que actúa en la reabsorción de agua en el riñón.
    - Regula la presión arterial.
- Somatostatina:
    - Hormona hipofisaria que inhibe la hormona del crecimiento.
- Insulina:
    -Tiene 51 aa y es sintetizada en el páncreas.
    - Es hipoglucemiante (baja la concentración de glucosa en sangre y permite que entre las células).
- Glucagón:
    - Compuesto por 29 aminoácidos.
    - Estimula la producción de glucosa, aumentando la glucemia (contrarresta la acción de la insulina).
    - Es hiperglucemiante.

### Otros tipos de péptidos
- Antibióticos:
    - Muchos son cíclicos, como la valinomicina y gramicidina.
- Antioxidantes:
    - Ejemplo: Glutatión (tripéptido que recoge anión superóxido y lo reduce a agua, actuando como antioxidante celular).
- Neurotransmisores:
    - Ejemplos: Encefalinas (pentapéptidos), β-endorfina (31 aa) y la sustancia P (11 aa).

### Estructura primaria
- Es la estructura básica de las proteínas, la cadena polipeptídica.
- Está determinada por el número e identidad de los aminoácidos, así como su orden.
- Es determinante para otros niveles estructurales y la función proteica.
- Se distinguen:
    - Cadena principal o esqueleto: Parte constante con enlaces peptídicos y grupos C y N.
    - Cadenas laterales: Parte variable.
- Hay proteínas con variaciones en la estructura primaria entre especies pero con estructura superior/función similar. Estas se consideran conservadas.

### Enlace peptídico
- Es un enlace covalente tipo amida que se forma por condensación (liberación de una molécula de agua) entre el grupo carboxilo y el grupo amino.
- Los aminoácidos que se incorporan a la reacción se denominan "residuos" debido a la pérdida de agua.
- Tiene características especiales, con un carácter parcial de doble enlace debido a la deslocalización de electrones.
- El 60% del caráter de doble enlace se condensa ne el O.

### Propiedades del Enlace Peptídico
- Determina las propiedades ácido-base del péptido.
- Polaridad:
    - El 60% del carácter de doble enlace se concentra en el O, dándole electronegatividad.
    - El plano presenta un momento dipolar que permite la formación de dos puentes de hidrógeno.
- Plano fijo:
    - Todo lo que se encuentra en el plano es rígido, respecto al enlace C-N.

### Restricciones en la Rotación
- Los elementos que no forman parte del enlace pueden rotar, pero con restricciones.
    - Solo pueden estar en forma trans o cis entre los dos carbonos alfa.
        - La forma trans es más abundante debido a impedimentos estéricos, excepto en la prolina, que se presenta en forma cis y produce alteraciones en la molécula.
    - Solo hay movimientos en los ángulos Ф (phi) y Ψ (psi) que rodean al carbono alfa .
        - El carbonilo se conoce como omega, y funciona como punto de unión alrededor del cual los planos pueden girar (ya sea con el CO o N del enlace).
        - Los ángulos phi y psi determinan la estructura.
        - Phi (Φ) es el ángulo diedro para el enlace N-Cα.
        - Psi (Ψ) es el ángulo diedro para el enlace Cα-C.
    - Aunque en teoría los ángulos pueden tomar valores entre -π y π, en realidad esto no funciona de este modo.

### Diagrama de Ramachandran
- Ramachandran determinó, por difracción de rayos X, los ángulos de enlace permitidos y elaboró un mapa que presenta los valores permitidos de los giros.
- Este diagrama muestra zonas con estructuras repetitivas determinadas por las torsiones de phi y psi.
- Estas repeticiones generan la estructura y, al ser las más favorecidas, son las más abundantes.
    - Zonas blancas: Corresponden a giros no permitidos por impedimentos estéricos.
    - Zonas verde oscuro: Permiten combinaciones sin impedimentos estéricos (alfa hélice y beta lámina).
    - Zonas claras: Se obtuvieron alterando el proceso, permitiendo cierto solapamiento de átomos ligeramente más cercanos.

### Estructura secundaria
- Disposición espacial de los átomos del esqueleto polipeptídico, sin considerar las cadenas laterales.
- Viene determinada por la estructura primaria y la posibilidad de que cada enlace peptídico forme 2 pdh.
- La estructura primaria es esencial para la determinación de la estructura y función de la proteína.
- Se comprueba analizando la relación entre posiciones de aminoácidos en diferentes especies, donde algunos son invariables, lo que indica una función importante a nivel estructural o funcional.
- Ejemplo: citocromo C
- La estructura secundaria está determinada por los enlaces de hidrógeno derivados de la estructura primaria (ángulos phi y psi permitidos y orientación espacial adecuada).
- La geometría se puede predecir por los ángulos de enlace del enlace peptídico, ya que no hay rotación libre.
- Esta restricción favorece ciertas conformaciones, principalmente la hélice α y la lámina β.
- Ambas son estructuras periódicas formadas por la repetición de ángulos phi y psi.
- Es local, ya que no se mantiene en toda la molécula. Una proteína puede tener regiones con diferentes estructuras secundarias.

### Hélice α
- Esqueleto polipeptídico enrollado sobre un eje central imaginario.
- Es la más común.
- Su forma está dirigida por el esqueleto polipeptídico.
- Las cadenas laterales se sitúan hacia el exterior.
- Los grupos carboxilo y amino de cada enlace están paralelos al eje central.
- Los enlaces peptídicos son casi paralelos al eje.
- Los puentes de hidrógeno son paralelos al eje a lo largo de la hélice, sosteniéndola.
- Se producen entre el carbonilo del residuo "i" y el H del amino "i+4" (13 átomos en el bucle creado).

### Nomenclatura de la Hélice α
- Expresado como: nₘ , donde:
    - n: número de residuos por vuelta
   - m: número de átomos involucrados en el puente de hidrógeno.
- Por ejemplo: 3.6₁₃

### Tipos de hélices
- Hélice 3₁₀: Más estirada, inestable e infrecuente. El carbonilo establece pde con la amida del i +2 residuo más adelante.
- Hélice α (3.6₁₃): El carbonilo establece pde con la amida del i +4 residuo más adelante. Los ángulos phi de -57° y psi de -47°
- Hélice π (4.4₁₆): El carbonilo establece pde con la amida del i +4 residuo más adelante.

### Factores que Afectan la Hélice α
- Interacción electrostática entre residuos cargados (Asp, Glu, Lys o Arg)
- Volumen de la cadena lateral: interacciones que pueden estabilizar o desestabilizar la hélice.
- Presencia de prolina: No puede formar pdh debido a la ciclación del amino.
- Interacciones de residuos cargados con el dipolo de la propia hélice:
    - Debe haber restos abundantes de cadena corta y carentes de carga.

Para aumentar la estabilidad de la hélice es necesario:
- Aminoácidos próximos con cadenas laterales de carga opuesta que puedan establecer interacciones iónicas.

Aminoácidos próximos con grupos aromáticos que puedan establecer interacciones hidrofóbicas.
Aminoácidos pequeños o sin carga. Algunas proteínas con esta estructura son la ferritina y la mioglobina.

### Lámina β
- Conformación extendida de las cadenas polipeptídicas (n=2).
- El esqueleto adopta una forma de zigzag en lugar de plegarse como una hélice (no se forman enlaces de hidrógeno entre aminoácidos cercanos).
- La estabilidad se consigue por asociación en paralelo con otros segmentos de lámina β adyacentes.
- Los radicales están por encima o por debajo del plano polipeptídico alternativamente, permitiendo que los esqueletos polipeptídicos interaccionen entre ellos.
- Mayor estabilidad con aminoácidos con restos pequeños (Gly, Ala).

### Interacciones entre cadenas
- Paralelas: Puentes de hidrógeno oblicuos alternados, aminoácidos enfrentados, cadenas orientadas en la misma dirección (N→C).
- Antiparalelas: Puentes de hidrógeno perpendiculares, juntos en pares, aminoácidos enfrentados cadenas orientadas en direcciones contrarias.

### Giros β
- Esenciales como elementos de conexión entre tramos sucesivos de hélices A o conformaciones B Permite cambio de dirección.
- Suelen aparecer en la superficie.
- Hay abundancia de giros en las proteínas globulares
- Frecuentes los giros que unen segmentos de hojas B antiparalelas

### Tipos Giros β
- GIRO β: Inversión completa de la cadena con un puente de H entre aminoácido x y x+3. Excepto prolina(i) o glicina(ii).
- GIRO Y: Tres aa implicados con pdh formada entre AA 1 y 3. La prolina se mantiene fuera del giro.

### Proteínas fibrosas
- Proteínas cuya unidad estructural es la repetición de la estructura secundaria.
- Comparten una serie de características
    - Se asocian longitudinalmente.
    - Son inertes (estructurales).
    - Son insolubles en agua.

### α-Queratina
- Proteínas resistentes a los esfuerzos mecánicos, resistencia y flexibilidad son variables
- Existen solo en vertebrados formando cabellos, uñas, plumas o parte de la capa externa de la piel
- Abundancia de cisteínas que hacen que sean muy insolubles y resistentes

### Estructura α-Queratina
- Los monómeros son cadenas polipeptídicas de 314 aa que organizan un hélice que gira a la derecha.
- Dos de estas cadenas de enrollan la una sobre la otra en paralelo dando lugar a un Coiled Coil
- Hay una repetición de 4aa que estabilizan interiormente mediante fuerzas de atracción hidrofóbicas.
- Mayoritariamente están formadas por aminoácidos hidrofóbicos.

### Formación del Pelo
- Formación del hélice α de queratina en el interior de la célula.
- Enrollamiento en Coiled Coil (levógiro).
- Formación de protofilamentos por agrupaciones de Coiled Coin.
- Formación de protofibrillas, que presentan una distribución particular.
- Formación de las microfibrillas a partir de asociaciones de protofibrillas.
- se asocian en microfibrillas 2000A

### Unión en las queratinas
- Los enlaces disulfuro estabilizan las estructuras que les dan resistencia e insolubilidad.

### β-Queratina
- Hojas plegadas Beta antiparalelas que se superponen con glicina(Gly) presente en 1 de cada dos aminoácidos

### Colágeno
- Cada 3 aminoácidos tienen glicinas
- Las hélices siguen una estructura terciaria distintita a las α-hélice
- Su estructura corresponde a Gly-X-Y para la estructura compacta de los 3 polipéptidos que forman el colágeno.
- Forma puentes de H solo con losi grupos carboxilo

### Colageno. Cont.
- La hidroxiprolina, un aminoácido de prolina unido a un residuo de hidroxilo en el C4, ejerce de conexión entre carboxilo e hidroxilo
- Los puentes de H interconectan las moléculas conformando la estructura.
- Se ubica principalmente en el tejido conectivo.
- Se mantiene la posición estructural mediante la síntesis en el RE y la unión de las tres cadenas. Su malformación es debida a la deficiencia de vitamina C.

### Estructura terciaria
- Es la responsable de las propiedades biológicas de la proteína
- Existen las siguientes:
    - Filamentosas
    - Globulares

### Dominios y estructura supersecundaria
- Una unión de estructuras secundarias conectadas a través de solapamientos. Estas estructuras conforman motivos.
- Pueden darse estructuras del tipo:
    - Hélice giro hélice.
    - Coiled coil.
    - Mano E-F(Estabilizada con calcio).
    - Horquilla
 - Estructura de Rossman
- Dentro de la estructura terciaria, que agrupa la totalidad de la conformación espacial de la proteína, existen diferentes dominios.

Un dominio es una zona de plegamiento, autónomo, estable e independiente. Son unidades compactas y estables. Están formados por la repetición de motivos, iguales o diferentes, conectados por segmentos flexibles.

Normalmente, a cada dominio se le asocia una función concreta (dominios reguladores, de unión a ligando, de interacción con otras proteínas...). La combinación de dominios es muy común, sobre todo en proteínas grandes y complejas.

### Interacciones cadenas polipeptídicas
- La estructura terciaria, que es el máximo nivel de organización, está soportada por las cadenas laterales de los aa y por las fuerzas de unión del esqueleto polipeptídico. Es decir, la secuencia de aa determina la estructura terciaria.

### Enlaces Covalentes:
- Los disulfuro(entre cisteínas) y los amida(entre lisina y aspartato/glutamato)

### No Covalentes
- Electrostáticas: ión-ión(salinos), ión-dipolo(carga+molécula polar)
- Interacciones hidrofóbicas: La interiorización de los grupos R de los aa hidrofóbicos permite la exclusión de las moléculas de agua y determina las interacciones que se producen en la cadena, en cierto modo, al orientarla y dirigir el plegamiento.
- Fuerzas de Van der Waals: Fuerzas que aumentan la estabilidad en proximidad
    - Dipolo-dipolo(Keesom), los puentes de hidrógeno
    -dipolo-dipolo inducido, la molécula polar reorganiza la composición de la apolar
    - dipolo-dipolo instantáneo los generan por simple asimetría.

### Plegamiento de proteínas
- Se conoce como estructura nativa la estructura tridimensional óptima y estable de una proteína en condiciones biológicas
- La DESNATURALIZACIÓN es la pérdida de la forma activa

### Causas Desnaturalización:
- Detergentes
- Cambios de pH
- Compuestos polares a alta cte
- Polariedad del disolvente
- Cambio de temperatura
- Radiación
- Agitación

### Renaturalización
- La recombinación de la composición.
- Ejemplo La Proteína RNasa A de estructura muy fuerte reversible gracias a la urea y el merkatoetanol.

### Pasos de plegado
- Transición modelo jerárquico
- Colapso hidrofóbico

### Plegamiento asistido
- Proteínas ayudadas a plegarse de forma seriada
- La estructura chaperona llega al polipéptido plegado de forma corta reconociendo cadenas hidrofóbicas
- Luego se introduce la cadena entera reconociendola donde se encuentra la hélice-alfa con los aminoácidos hidrofóbicos.
- Esto funciona mediante la incorporación de APT.

### Mioglobinas
- Son las proteínas encargadas del transporte de oxígeno en los tejidos
- Formadas por cadena polipeptidicas con la presencia del grupo HEMO
- Este grupo se localiza en la zona hidrofóbica estabilizado por las fuerzas que ahi se ejercen.
- El hierro central(Fe2+) conecta mediante 6 enlaces(coordinación). Uno con Hystidina F8,otro con la molécula de oxigeno.
- Las uniones están en función de la Hystidina E7
- El Fe se mantiene en un ambiente muy hidrofóbico con un estado de oxidación 2+ sin llegar a oxidarse a 3+

### Hemoglobina
- Proteína formada por 4 cadenas polipeptídicas, con una subunidad α y otra β con 2 de cada.
- α1 β1(union con unos 35 residuos), α1 β2 =19 residuos,α1 α2 γ β1 β2 son escasas
- Puntos de saturación: Mioglobina a presiones bajas, hemoglobina saturada a nivel alto.

- Cambios en la gráficas sigmoidal gracias a las diferentes afinidades dependiendo de la presión. Esta la histinida para cuando se requiera alta o baja unión.

### Unión 02 y la hemoglobina
- Los cambios también dependen de la relación del grado de rigidez, ya que al ganar rigidez la afinidad aumenta también a las zonas donde pueda unirse
- Un alto PKA para condiciones ácidas, pero cuando la concentración protones está en niveles normales(o los tejidos necesitan de oxigenación).
- Así cuando en los tejidos llega HB tiene los valores para la His y forma P(presión), liberando oxígeno.
- En el momento de la transición T->R en las 8 uniones de sal hacia la hemoglobina 4 son en alfa, 2 en beta y 2 entre ellas(His HC3)

### Factores en la unión 02
 - PKA
 - Co2
 - Temperatura

### Efecto del CO2
- Formación del anhidrasa carbónicas que fuerza la hidrólisis: CO2 + H2O H+ + HCO
- Con CO2 uniéndose a la HB inversamente a la del oxigeno, generando carbamatos que relagan la tensión molecular y liberan oxígeno en plasma 17%, eritrocitos con carbamatos 21% con bicarbonatos 65%.

### Efecto HALDANE
Propiedad de la hemoglobina, descrita por dicho físico por primera vez, por la cual la unión de O2 a la hemoglobina tiende a desplazar el CO2 de la sangre. Tiene lugar en los pulmones.

### Efecto 2,3-CPG
- Producto del metabolismo de la glucólisis, proceso
llevado a cabo en el eritrocito en gran cantidad principalmente como resultado de una dieta deficiente en minerales
- El estabiliza e interacciona con la HB estabilizando la unión.

### Hemoglobina Fetal
- Subunidades de a y α, las de e y A, en desarrollo fetal. Las cadenas cambian en el primer semestre para acabar en una Hb con cadenas B(aún cuando esto aumente la bilirrubina).

### Anemia FALCIFORME
Resultado de un mal cambio en la composición AA lo que repercute negativamente en toda la estructura celular.