Inibitori della γ-secretasi e Alzheimer
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Inibitori della γ-secretasi e Alzheimer

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Questions and Answers

Quale di questi inibitori della γ-secretasi è correlato alla modulazione dell'ideinazione dell'amiloide?

  • Statine
  • Agonisti M1
  • Inibitori della COX
  • Clioquinolo (correct)

    • Gli agonisti M1 e M3 sono considerati attivatori della γ-secretasi.

    False

    Qual è l'azione terapeutica delle statine nella Alzheimer?

    Diminuzione dell'incidenza di Alzheimer.

    L'aumento dell'azione dell'enzima ________ contribuisce a processi antiamiloidogenici.

    <p>α-secretasi</p> Signup and view all the answers

    Abbina i farmaci con le loro funzioni:

    <p>Statine = Riduzione del colesterolo Clioquinolo = Chelante di metalli pesanti Tramiprosato = Inibitore dell'aggregazione del β-amiloide Agonisti M1 e M3 = Attivatori dell'α-secretasi</p> Signup and view all the answers

    Quale dei seguenti non è un meccanismo noto degli inibitori della γ-secretasi?

    <p>Attivazione dell'α-secretasi</p> Signup and view all the answers

    I monomeri di Aβ sono considerati neurotossici.

    <p>False</p> Signup and view all the answers

    Cosa studi epidemiologici hanno trovato correlato al metabolismo del colesterolo?

    <p>Alti livelli di colesterolo sono correlati a un incremento dell'incidenza di Alzheimer.</p> Signup and view all the answers

    Quale dei seguenti peptidi è implicato maggiormente nella patogenesi dell'Alzheimer?

    <p>Aβ42</p> Signup and view all the answers

    L'inibitore β-secretasi è una proteina associata alla degradazione dell'APP.

    <p>True</p> Signup and view all the answers

    Quali sono le due forme di Aβ più comuni nella malattia di Alzheimer?

    <p>Aβ40 e Aβ42</p> Signup and view all the answers

    La proteina precursore della amiloide è chiamata APP, che sta per __________.

    <p>Amyloid-β Precursor Protein</p> Signup and view all the answers

    Collegare gli inibitori della β-secretasi con le loro caratteristiche principali:

    <p>Memapsina-2 = Inibitore della β-secretasi basato su substrato 2-amino-3,4-dihydroquinazoline = Inibitore non peptidomimetico OM-99-1 = Inibitore peptidomimetico con struttura cristallina Statina = Analogo dello stato di transizione</p> Signup and view all the answers

    Quale modalità di legame è associata agli inibitori non peptidomimetici?

    <p>Interazione mediata dalla molecola d’acqua</p> Signup and view all the answers

    Gli inibitori peptidomimetici presentano buone caratteristiche farmacocinetiche.

    <p>False</p> Signup and view all the answers

    Qual è il ruolo della β-secretasi nella malattia di Alzheimer?

    <p>Scissione della proteina precursore della amiloide (APP)</p> Signup and view all the answers

    L'enzima BACE-1 è anche noto come __________.

    <p>β site amyloid precursor cleaving enzyme</p> Signup and view all the answers

    Quale lipoproteina è responsabile del trasporto inverso del colesterolo dai tessuti al fegato?

    <p>HDL</p> Signup and view all the answers

    Il colesterolo è un componente importante delle membrane cellulari e agisce come precursore di ormoni steroidei.

    <p>True</p> Signup and view all the answers

    Quali sono due farmaci utilizzati per trattare le dislipidemie?

    <p>Statine, fibrati</p> Signup and view all the answers

    Le LDL ossidate mediano una risposta di tipo ______ da parte dell’endotelio.

    <p>infiammatorio</p> Signup and view all the answers

    Abbina le seguenti lipoproteine con la loro funzione principale:

    <p>Chilomicroni = Trasporto di lipidi esogeni VLDL = Trasporto di lipidi endogeni LDL = Trasporto di colesterolo ai tessuti periferici HDL = Rimozione di colesterolo dai tessuti</p> Signup and view all the answers

    Quale dei seguenti non è un farmaco utilizzato nella terapia delle dislipidemie?

    <p>Ibuprofene</p> Signup and view all the answers

    Il colesterolo dietetico consigliato è compreso tra 300 e 450 mg/giorno.

    <p>True</p> Signup and view all the answers

    Qual è la funzione principale delle lipoproteine?

    <p>Trasporto dei lipidi nel sangue</p> Signup and view all the answers

    Le dislipidemie possono portare alla formazione dell'______.

    <p>ateroma</p> Signup and view all the answers

    Abbina ciascun tipo di dislipidemia alla sua caratteristica principale:

    <p>LDL = Colesterolo cattivo HDL = Colesterolo buono Chilomicroni = Lipidi esogeni VLDL = Lipidi endogeni</p> Signup and view all the answers

    Quale delle seguenti affermazioni sui trigliceridi è corretta?

    <p>I trigliceridi sono una forma di riserva energetica nel tessuto adiposo.</p> Signup and view all the answers

    Le resine a scambio ionico vengono utilizzate per aumentare la concentrazione di LDL.

    <p>False</p> Signup and view all the answers

    Cosa accade alle LDL durante l'ossidazione?

    <p>Penetrano attraverso l'endotelio e innescano una risposta infiammatoria.</p> Signup and view all the answers

    L’ateroma si forma principalmente in condizioni di ______.

    <p>ipertensione</p> Signup and view all the answers

    Quale delle seguenti affermazioni sui lipidi complessi è corretta?

    <p>Gli esteri del glicerolo possono combinarsi con acidi grassi.</p> Signup and view all the answers

    Qual è una delle funzioni principali del colesterolo nel corpo?

    <p>È un precursore degli ormoni steroidei.</p> Signup and view all the answers

    Quale delle seguenti affermazioni sui trigliceridi è corretta?

    <p>Servono come riserva energetica nel tessuto adiposo.</p> Signup and view all the answers

    Qual è il ruolo principale degli acidi grassi polinsaturi nel corpo?

    <p>Hanno un ruolo importante nella formazione delle membrane cellulari.</p> Signup and view all the answers

    Quale delle seguenti affermazioni riguardo ai trigliceridi è falsa?

    <p>Dopo l'idrolisi liberano glicole.</p> Signup and view all the answers

    Qual è uno dei principali componenti delle placche cerebrali nella malattia di Alzheimer?

    <p>Beta amiloide</p> Signup and view all the answers

    Quale delle seguenti affermazioni sui danni neuronali nella malattia di Alzheimer è corretta?

    <p>Le lesioni comportano un'interruzione della trasmissione sinaptica.</p> Signup and view all the answers

    Qual è uno degli usi terapeutici noto per i farmaci AChEIs nella malattia di Alzheimer?

    <p>Aumentare i livelli di acetilcolina</p> Signup and view all the answers

    Quale uso combinato è stato studiato nella terapia della malattia di Alzheimer intorno al 2020?

    <p>Memantina e AChEIs</p> Signup and view all the answers

    Che tipo di aggregati intracellulare caratterizzano gli ammassi neurofibrillari?

    <p>Proteina TAU iperfosforilata</p> Signup and view all the answers

    Quale delle seguenti affermazioni è vera riguardo all'uso di antiossidanti nella terapia di Alzheimer?

    <p>Il loro uso è stato studiato per migliorare la neurodegenerazione.</p> Signup and view all the answers

    Quale evento è associato agli eventi iniziali della patologia di Alzheimer?

    <p>Formazione di placche cerebrali</p> Signup and view all the answers

    Nel corso degli anni, quale scoperta è avvenuta nel 1990 rispetto alla malattia di Alzheimer?

    <p>Descrizione della beta amiloide e tau</p> Signup and view all the answers

    Qual è il meccanismo ipotizzato per il legame delle statine nella malattia di Alzheimer?

    <p>Modulazione della fluidità delle membrane</p> Signup and view all the answers

    Quali sono gli effetti degli inibitori dell’aggregazione del β-amiloide?

    <p>Prevengono la tossicità provocata dall'aggregazione</p> Signup and view all the answers

    Qual è la funzione principale degli attivatori dell’α-secretasi?

    <p>Catalizzazione di processi antiamiloidogenici</p> Signup and view all the answers

    Quale dei seguenti non è un inibitore della biosintesi del colesterolo?

    <p>Farmaci FANS</p> Signup and view all the answers

    Quale delle seguenti affermazioni sui FANS è veritiera?

    <p>Riducendo il rischio di Alzheimer</p> Signup and view all the answers

    What is the main function of β sheet breakers in the context of Alzheimer’s treatment?

    <p>Prevengono l'aggregazione del β-amiloide</p> Signup and view all the answers

    Qual è un potenziale effetto negativo dei livelli elevati di colesterolo sul cervello?

    <p>Incremento della neurotossicità</p> Signup and view all the answers

    Quale di queste affermazioni descrive meglio il ruolo della γ-secretasi?

    <p>Catalizza la produzione di Aβ42</p> Signup and view all the answers

    Quale delle seguenti lipoproteine è principalmente responsabile del trasporto del colesterolo dai tessuti al fegato?

    <p>HDL</p> Signup and view all the answers

    Quale dei seguenti farmaci è noto per diminuire la concentrazione di LDL nel sangue?

    <p>Tutte le precedenti</p> Signup and view all the answers

    Cosa provoca l'ossidazione delle LDL in condizioni di ipertensione?

    <p>Risposta infiammatoria dell'endotelio</p> Signup and view all the answers

    Quale dei seguenti lipidi è considerato una riserva energetica importante nel tessuto adiposo?

    <p>Trigliceridi</p> Signup and view all the answers

    Qual è la principale funzione delle apoproteine nelle lipoproteine?

    <p>Mediare l'interazione con i recettori</p> Signup and view all the answers

    Quale meccanismo è implicato nella formazione dell’ateroma?

    <p>La migrazione delle cellule muscolari lisce</p> Signup and view all the answers

    Quale affermazione caratterizza le VLDL?

    <p>Hanno una densità inferiore rispetto alle LDL</p> Signup and view all the answers

    Qual è una delle fonti di colesterolo per il corpo?

    <p>Dai tessuti extra-epatici</p> Signup and view all the answers

    Le dislipidemie possono causare danni alle arterie attraverso quale processo?

    <p>Formazione di ateromi</p> Signup and view all the answers

    Qual è l'effetto del trattamento con statine?

    <p>Riduce i trigliceridi circolanti</p> Signup and view all the answers

    Qual è il ruolo del colesterolo nel corpo umano?

    <p>Precursore di ormoni steroidei</p> Signup and view all the answers

    Quali fattori possono contribuire all'ossidazione delle LDL?

    <p>Diabete</p> Signup and view all the answers

    Quale lipoproteina trasporta i lipidi esogeni?

    <p>Chilomicroni</p> Signup and view all the answers

    Cosa si intende per 'core idrofobico' nelle lipoproteine?

    <p>Nucleo lipidico centrale che ospita trigliceridi</p> Signup and view all the answers

    In quali tessuti le LDL svolgono la loro funzione principale?

    <p>Tessuti periferici</p> Signup and view all the answers

    Qual è l'obiettivo principale delle terapie sintomatiche nel trattamento dell'Alzheimer?

    <p>Ridurre i sintomi della patologia</p> Signup and view all the answers

    Qual è il ruolo dell'acetilcolinesterasi (AChE) nel sistema nervoso?

    <p>Terminare l'impulso nervoso nelle sinapsi colinergiche</p> Signup and view all the answers

    Quale delle seguenti affermazioni sui farmaci inibitori dell'acetilcolinesterasi è corretta?

    <p>Aumentano i livelli di acetilcolina per mantenere attivi i neuroni</p> Signup and view all the answers

    Quale farmaco è stato approvato nel 1996 per il trattamento dell'Alzheimer con ottime proprietà farmacocinetiche?

    <p>Donepezil</p> Signup and view all the answers

    Qual è il principale rischio associato all'attività eccessiva dei recettori NMDA del glutammato?

    <p>Formazione di radicali liberi</p> Signup and view all the answers

    Quale meccanismo di azione caratterizza il farmaco Memantina?

    <p>Antagonista non-competitivo</p> Signup and view all the answers

    Qual è l'effetto dell'AChEIs sui neuroni colinergici nel morbo di Alzheimer?

    <p>Proteggono dalla morte cellulare</p> Signup and view all the answers

    Qual è un possibile approccio eziologico per il trattamento dell'Alzheimer?

    <p>Inibitori della biosintesi del colesterolo</p> Signup and view all the answers

    Quale dei seguenti farmaci è un arilcarbammato utilizzato per il trattamento della miastenia grave?

    <p>Piridostigmina</p> Signup and view all the answers

    Qual è la principale causa dell'eccitotossicità associata all'Alzheimer?

    <p>Eccesso di glutammato nel sistema nervoso</p> Signup and view all the answers

    Qual è una caratteristica della Galantamina nel trattamento dell'Alzheimer?

    <p>È un modulatore allosterico positivo dei recettori nicotinici</p> Signup and view all the answers

    Qual è il meccanismo d'azione degli inibitori della acetilcolinesterasi?

    <p>Inibizione della degradazione dell'acetilcolina</p> Signup and view all the answers

    Quale tra le seguenti affermazioni è vera riguardo alla biosintesi dell'acetilcolina?

    <p>Utilizza colina e acetilCoA come precursori</p> Signup and view all the answers

    Study Notes

    Inibitori della γ-secretasi

    • Enzima complesso con 4 componenti; il sito attivo è idrofobico.
    • Gli inibitori idrofobici facilitano il passaggio attraverso le membrane cellulari.

    FANS e Alzheimer

    • Studi epidemiologici indicano che i FANS riducono il rischio di Alzheimer (AD).
    • L'azione non è correlata all'inibizione della COX; riducono la formazione di Aβ42.
    • La modulazione dell'azione della γ-secretasi è un meccanismo chiave.

    Attivatori dell'α-secretasi

    • α-secretasi catalizza un processo antiamiloidogenico.
    • Aumento dell'attività dell'enzima riduce la formazione di Aβ42 da APP.
    • Agonisti M1 e M3 possono agire come attivatori.

    Inibitori dell'aggregazione del β-amiloide

    • Monomeri Aβ non sono neurotossici; bloccare l’aggregazione previene la tossicità.
    • Utilizzo di β sheet breakers e chelanti di Zn2+ e Cu2+ (es. clioquinolo) in studi clinici.
    • Tramiprosato (Omotaurina) ha mostrato efficacia in studi clinici.

    Inibitori della biosintesi del colesterolo

    • Alti livelli di colesterolo correlati a un incremento dell'incidenza di AD.
    • Terapia con statine riduce l'incidenza di AD; meccanismo non totalmente chiaro.
    • Diverse modulazioni della fluidità delle membrane potrebbero influenzare l'attività delle secretasi.

    Classificazione dei lipidi

    • Lipidi semplici: colesterolo; complessi: esteri del colesterolo.
    • Colesterolo è una componente strutturale non polare, essenziale per le membrane cellulari.

    Formazione del β-amiloide

    • APP è il precursore della amiloide; coinvolge β-secretasi, α-secretasi e γ-secretasi.
    • Aβ40 e Aβ42 sono proteine chiave nella patogenesi dell'AD.

    Inibitori della β-secretasi

    • BACE-1 è l'enzima principale per l'amiloide; ha molti aspetti in comune con altre proteasi aspartiche.
    • Approcci agli inibitori includono metodologie basate sulla struttura del substrato e piccole molecole.

    Peptidomimetici come inibitori della β-secretasi

    • Sostituzione dei legami ammidici con gruppi bioisosterici per aumentare l'efficacia.
    • Identificazione e ottimizzazione delle sequenze amminoacidiche critiche per migliorare l'attività.

    Inibitori non peptidomimetici

    • Composti come l’2-amino-3,4-diidrochinazolina mostrano potenziale come inibitori.
    • Nuovi trattamenti mirano a interagire con i residui di aspartato tramite meccanismi innovativi.

    Classificazione delle lipoproteine

    • Tipi principali: chilomicroni, VLDL, LDL e HDL; ognuno ha una funzione specifica nel trasporto dei lipidi.
    • Differenze in composizione, densità e funzione; HDL trasporta colesterolo dal tessuto al fegato.

    Dislipidemie

    • Formazione dell’ateroma avviene tramite l'ossidazione delle LDL, contribuendo a un'infiammazione che causa la formazione di fibroateromi.
    • La risposta infiammatoria è un fattore chiave nella progressione delle malattie cardiovascolari.

    Terapia delle dislipidemie

    • Obiettivi: ridurre i lipidi circolanti, abbassare LDL e aumentare HDL.
    • Farmaci utilizzati includono statine, ezetimibe, e agonisti PPAR (fibrati); inibitori di ACAT e CETP sono in fase di sperimentazione.

    Colesterolo

    • Componente cruciale delle membrane cellulari, precursore di acidi biliari, vitamina D e ormoni steroidei.
    • Assunzione giornaliera di colesterolo dietetico raccomandata tra 300-450 mg.

    Patologia di Alzheimer

    • Dura in media un anno e mezzo.
    • La patologia neurodegenerativa di cui si parla è frequentemente associata a malattie come il morbo di Alzheimer, dove il deficit di acetilcolina è prominente e gioca un ruolo fondamentale nella cognizione e nella memoria. Le alterazioni nei sistemi glutamatergici possono portare a disfunzioni sinaptiche e neurodegenerazione, contribuendo ulteriormente ai sintomi clinici.

    Progressi nella Ricerca

    • 1970: Descrizione del deficit colinergico in Alzheimer.
    • 1980: L'identificazione delle proteine beta amiloide e tau è fondamentale per comprendere i meccanismi alla base della neurodegenerazione. Queste proteine si accumulano nel cervello dei pazienti affetti da Alzheimer, mentre le specie reattive dell'ossigeno contribuiscono al danno cellulare e all'infiammazione neurale.
    • 1990: Uso degli inibitori dell'acetilcolinesterasi (AChEIs) e focus sull'amiloide.
    • 2000: Introduzione della Memantina nella terapia di Alzheimer e uso di antiossidanti.
    • 2020: Combinazione di memantina e AChEIs come opzione terapeutica.

    Neuropatologia

    • Lesioni neuronali con interruzione della trasmissione sinaptica.
    • Riduzione delle regioni cerebrali coinvolte in apprendimento e memoria.

    Caratteristiche Chiave

    • Placche cerebrali: accumuli extracellulari di proteine beta-amiloide, circondati da neuroni danneggiati.
    • Ammassi neurofibrillari: aggregati intracellulari di proteina tau iperfosforilata.

    Strategie Terapeutiche

    • Trattamento Sintomatico: Farmaci per ridurre i sintomi, non per arrestare la progressione della patologia.
    • Trattamento Eziologico: Interventi farmacologici che mirano all'origine della malattia.
    • Uso di farmaci colinergici e antagonisti del recettore NMDA.

    Sistema Colinergico

    • Neurochimica dell’acetilcolina: Biosintesi da colina e acetil-CoA; coinvolge colinaacetiltranferasi.
    • Rilascio e metabolizzazione dell'acetilcolina influenzati dall'acetilcolinesterasi (AChE).

    Inibitori dell'Acetilcolinesterasi (AChEIs)

    • Tipologie: Reversibili e irreversibili; utilizzati nel trattamento di Alzheimer, miastenia grave, e glaucoma.
    • Razionale: Compensano la perdita di neuroni colinergici aumentando i livelli di acetilcolina.

    AChEIs di Riferimento

    • Tacrina: Primo farmaco per Alzheimer, con scarsa biodisponibilità e effetti collaterali significativi.
    • Rivastigmina: Utilizzato per la demenza, blocca AChE e BuChE, con effetti collaterali come nausea.
    • Donepezil: Alto profilo farmacocinetico, selettivo per AChE e minori effetti collaterali.
    • Galantamina: Alcaloide di piante, modulatore positivo dei recettori nicotinici.

    Eccitotossicità

    • Aumento dell'attività dei recettori NMDA del glutammato conduce a morte cellulare e danno neurologico.
    • Eccesso di glutammato associato ad Alzheimer, SLA e altre patologie.

    Antagonisti dei Recettori NMDA

    • Memantina: Antagonista non competitivo che previene il danno eccitotossico.

    Ipotesi della Cascata dell’Amiloide

    • Produzione di aggregati di amiloide β42 porta a reazioni patogeniche e danno neuronale.
    • Ruolo di APP (proteina precursore della amiloide) e degli enzimi secretasi nella formazione di beta-amiloide.

    Farmaci e Strategie di Trattamento

    • Approcci di modulazione delle secretasi, inibitori dell’aggregazione della β-amiloide e inibitori della biosintesi del colesterolo.
    • Utilizzo di FANS e statine per ridurre il rischio di Alzheimer in base a studi epidemiologici.

    Classificazione dei Lipidi

    • Lipidi semplici e complessi, con enfasi sui ruoli strutturali e precursori di ormoni.
    • Importanza del colesterolo e dei gliceridi nelle membrane cellulari e nella riserva energetica.### Lipidi e Loro Funzione
    • Il 75% del colesterolo è presente nel plasma, mentre i sfingolipidi sono predominanti nel sistema nervoso centrale (SNC).
    • I trigliceridi e i fosfolipidi sono formati da glicerolo e acidi grassi; i fosfolipidi presentano una testa polare e una coda apolare.
    • Le riserve energetiche nel tessuto adiposo derivano principalmente dai trigliceridi.

    Lipoproteine

    • Le lipoproteine hanno un core idrofobico e un singolo strato di molecole anfipatiche.
    • Classificazione delle lipoproteine si basa su dimensione, densità, composizione e motilità elettroforetica.
    • Scambio di lipidi tra lipoproteine e tessuti avviene mediante associazione non covalente e separazione per ultracentrifugazione.

    Classificazione delle Lipoproteine e Funzioni

    • Chilomicroni: trasportano lipidi esogeni, con un contenuto di colesterolo libero dell'80-95% e apoproteine come B-48 e C-II.
    • VLDL (Very Low-Density Lipoproteins): trasportano lipidi endogeni; contenuto di colesterolo libero 45-65%, apoproteine B-100 e E.
    • LDL (Low-Density Lipoproteins): trasportano colesterolo ai tessuti periferici, con alte concentrazioni di colesterolo esteri.
    • HDL (High-Density Lipoproteins): facilitano il trasporto inverso del colesterolo dai tessuti al fegato; comunque hanno alti livelli di proteine come A-1 e A-II.

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    Questo quiz esplora i meccanismi d'azione degli inibitori della γ-secretasi e il loro impatto sulla malattia di Alzheimer. Discute anche il ruolo dei FANS, attivatori dell'α-secretasi e inibitori dell'aggregazione del β-amiloide. Approfondisci come questi agenti possono influenzare la formazione di Aβ42 e la tossicità neurologica.

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