Inibitori della γ-secretasi e Alzheimer

Inibitori della γ-secretasi

• Enzima complesso con 4 componenti; il sito attivo è idrofobico.
• Gli inibitori idrofobici facilitano il passaggio attraverso le membrane cellulari.

FANS e Alzheimer

• Studi epidemiologici indicano che i FANS riducono il rischio di Alzheimer (AD).
• L'azione non è correlata all'inibizione della COX; riducono la formazione di Aβ42.
• La modulazione dell'azione della γ-secretasi è un meccanismo chiave.

Attivatori dell'α-secretasi

• α-secretasi catalizza un processo antiamiloidogenico.
• Aumento dell'attività dell'enzima riduce la formazione di Aβ42 da APP.
• Agonisti M1 e M3 possono agire come attivatori.

Inibitori dell'aggregazione del β-amiloide

• Monomeri Aβ non sono neurotossici; bloccare l’aggregazione previene la tossicità.
• Utilizzo di β sheet breakers e chelanti di Zn2+ e Cu2+ (es. clioquinolo) in studi clinici.
• Tramiprosato (Omotaurina) ha mostrato efficacia in studi clinici.

Inibitori della biosintesi del colesterolo

• Alti livelli di colesterolo correlati a un incremento dell'incidenza di AD.
• Terapia con statine riduce l'incidenza di AD; meccanismo non totalmente chiaro.
• Diverse modulazioni della fluidità delle membrane potrebbero influenzare l'attività delle secretasi.

Classificazione dei lipidi

• Lipidi semplici: colesterolo; complessi: esteri del colesterolo.
• Colesterolo è una componente strutturale non polare, essenziale per le membrane cellulari.

Formazione del β-amiloide

• APP è il precursore della amiloide; coinvolge β-secretasi, α-secretasi e γ-secretasi.
• Aβ40 e Aβ42 sono proteine chiave nella patogenesi dell'AD.

Inibitori della β-secretasi

• BACE-1 è l'enzima principale per l'amiloide; ha molti aspetti in comune con altre proteasi aspartiche.
• Approcci agli inibitori includono metodologie basate sulla struttura del substrato e piccole molecole.

Peptidomimetici come inibitori della β-secretasi

• Sostituzione dei legami ammidici con gruppi bioisosterici per aumentare l'efficacia.
• Identificazione e ottimizzazione delle sequenze amminoacidiche critiche per migliorare l'attività.

Inibitori non peptidomimetici

• Composti come l’2-amino-3,4-diidrochinazolina mostrano potenziale come inibitori.
• Nuovi trattamenti mirano a interagire con i residui di aspartato tramite meccanismi innovativi.

Classificazione delle lipoproteine

• Tipi principali: chilomicroni, VLDL, LDL e HDL; ognuno ha una funzione specifica nel trasporto dei lipidi.
• Differenze in composizione, densità e funzione; HDL trasporta colesterolo dal tessuto al fegato.

Dislipidemie

• Formazione dell’ateroma avviene tramite l'ossidazione delle LDL, contribuendo a un'infiammazione che causa la formazione di fibroateromi.
• La risposta infiammatoria è un fattore chiave nella progressione delle malattie cardiovascolari.

Terapia delle dislipidemie

• Obiettivi: ridurre i lipidi circolanti, abbassare LDL e aumentare HDL.
• Farmaci utilizzati includono statine, ezetimibe, e agonisti PPAR (fibrati); inibitori di ACAT e CETP sono in fase di sperimentazione.

Colesterolo

• Componente cruciale delle membrane cellulari, precursore di acidi biliari, vitamina D e ormoni steroidei.
• Assunzione giornaliera di colesterolo dietetico raccomandata tra 300-450 mg.

Patologia di Alzheimer

• Dura in media un anno e mezzo.
• La patologia neurodegenerativa di cui si parla è frequentemente associata a malattie come il morbo di Alzheimer, dove il deficit di acetilcolina è prominente e gioca un ruolo fondamentale nella cognizione e nella memoria. Le alterazioni nei sistemi glutamatergici possono portare a disfunzioni sinaptiche e neurodegenerazione, contribuendo ulteriormente ai sintomi clinici.

Progressi nella Ricerca

• 1970: Descrizione del deficit colinergico in Alzheimer.
• 1980: L'identificazione delle proteine beta amiloide e tau è fondamentale per comprendere i meccanismi alla base della neurodegenerazione. Queste proteine si accumulano nel cervello dei pazienti affetti da Alzheimer, mentre le specie reattive dell'ossigeno contribuiscono al danno cellulare e all'infiammazione neurale.
• 1990: Uso degli inibitori dell'acetilcolinesterasi (AChEIs) e focus sull'amiloide.
• 2000: Introduzione della Memantina nella terapia di Alzheimer e uso di antiossidanti.
• 2020: Combinazione di memantina e AChEIs come opzione terapeutica.

Neuropatologia

• Lesioni neuronali con interruzione della trasmissione sinaptica.
• Riduzione delle regioni cerebrali coinvolte in apprendimento e memoria.

Caratteristiche Chiave

• Placche cerebrali: accumuli extracellulari di proteine beta-amiloide, circondati da neuroni danneggiati.
• Ammassi neurofibrillari: aggregati intracellulari di proteina tau iperfosforilata.

Strategie Terapeutiche

• Trattamento Sintomatico: Farmaci per ridurre i sintomi, non per arrestare la progressione della patologia.
• Trattamento Eziologico: Interventi farmacologici che mirano all'origine della malattia.
• Uso di farmaci colinergici e antagonisti del recettore NMDA.

Sistema Colinergico

• Neurochimica dell’acetilcolina: Biosintesi da colina e acetil-CoA; coinvolge colinaacetiltranferasi.
• Rilascio e metabolizzazione dell'acetilcolina influenzati dall'acetilcolinesterasi (AChE).

Inibitori dell'Acetilcolinesterasi (AChEIs)

• Tipologie: Reversibili e irreversibili; utilizzati nel trattamento di Alzheimer, miastenia grave, e glaucoma.
• Razionale: Compensano la perdita di neuroni colinergici aumentando i livelli di acetilcolina.

AChEIs di Riferimento

• Tacrina: Primo farmaco per Alzheimer, con scarsa biodisponibilità e effetti collaterali significativi.
• Rivastigmina: Utilizzato per la demenza, blocca AChE e BuChE, con effetti collaterali come nausea.
• Donepezil: Alto profilo farmacocinetico, selettivo per AChE e minori effetti collaterali.
• Galantamina: Alcaloide di piante, modulatore positivo dei recettori nicotinici.

Eccitotossicità

• Aumento dell'attività dei recettori NMDA del glutammato conduce a morte cellulare e danno neurologico.
• Eccesso di glutammato associato ad Alzheimer, SLA e altre patologie.

Antagonisti dei Recettori NMDA

• Memantina: Antagonista non competitivo che previene il danno eccitotossico.

Ipotesi della Cascata dell’Amiloide

• Produzione di aggregati di amiloide β42 porta a reazioni patogeniche e danno neuronale.
• Ruolo di APP (proteina precursore della amiloide) e degli enzimi secretasi nella formazione di beta-amiloide.

Farmaci e Strategie di Trattamento

• Approcci di modulazione delle secretasi, inibitori dell’aggregazione della β-amiloide e inibitori della biosintesi del colesterolo.
• Utilizzo di FANS e statine per ridurre il rischio di Alzheimer in base a studi epidemiologici.

Classificazione dei Lipidi

• Lipidi semplici e complessi, con enfasi sui ruoli strutturali e precursori di ormoni.
• Importanza del colesterolo e dei gliceridi nelle membrane cellulari e nella riserva energetica.### Lipidi e Loro Funzione
• Il 75% del colesterolo è presente nel plasma, mentre i sfingolipidi sono predominanti nel sistema nervoso centrale (SNC).
• I trigliceridi e i fosfolipidi sono formati da glicerolo e acidi grassi; i fosfolipidi presentano una testa polare e una coda apolare.
• Le riserve energetiche nel tessuto adiposo derivano principalmente dai trigliceridi.

Lipoproteine

• Le lipoproteine hanno un core idrofobico e un singolo strato di molecole anfipatiche.
• Classificazione delle lipoproteine si basa su dimensione, densità, composizione e motilità elettroforetica.
• Scambio di lipidi tra lipoproteine e tessuti avviene mediante associazione non covalente e separazione per ultracentrifugazione.

Classificazione delle Lipoproteine e Funzioni

• Chilomicroni: trasportano lipidi esogeni, con un contenuto di colesterolo libero dell'80-95% e apoproteine come B-48 e C-II.
• VLDL (Very Low-Density Lipoproteins): trasportano lipidi endogeni; contenuto di colesterolo libero 45-65%, apoproteine B-100 e E.
• LDL (Low-Density Lipoproteins): trasportano colesterolo ai tessuti periferici, con alte concentrazioni di colesterolo esteri.
• HDL (High-Density Lipoproteins): facilitano il trasporto inverso del colesterolo dai tessuti al fegato; comunque hanno alti livelli di proteine come A-1 e A-II.

Questo quiz esplora i meccanismi d'azione degli inibitori della γ-secretasi e il loro impatto sulla malattia di Alzheimer. Discute anche il ruolo dei FANS, attivatori dell'α-secretasi e inibitori dell'aggregazione del β-amiloide. Approfondisci come questi agenti possono influenzare la formazione di Aβ42 e la tossicità neurologica.