Inhibidores del sistema renina-angiotensina

Inhibidores del sistema renina-angiotensina

• La renina, la angiotensina y la aldosterona juegan un papel importante en la hipertensión esencial.
• El 20% de los pacientes con hipertensión tienen una actividad de renina plasmática anormalmente baja, y el 20% anormalmente alta.
• La presión arterial en pacientes con hipertensión y renina alta responde bien a los fármacos que interfieren con el sistema, lo que respalda la importancia del exceso de renina y angiotensina en esta población.

Mecanismo y sitios de acción

• La liberación de renina desde la corteza renal es estimulada por la hipoperfusión renal, la estimulación neural simpática y la reducción del aporte de sodio o la concentración aumentada de sodio en el túbulo renal distal.
• La renina actúa sobre el angiotensinógeno para metabolizarlo en el decapéptido precursor inactivo angiotensina I.
• La ACE (enzima convertidora de angiotensina), principalmente la endotelial, convierte la angiotensina I en el octapéptido vasoconstrictor arterial angiotensina II que, a su vez, es convertida en la glándula suprarrenal en angiotensina III.
• La enzima aminopeptidasa A también puede convertir la angiotensina II en angiotensina III en el cerebro, donde ejerce control tónico sobre la presión arterial y está involucrada en el desarrollo de hipertensión en animales.
• La angiotensina II tiene actividad vasoconstrictora y de retención de sodio.
• Tanto la angiotensina II como la angiotensina III estimulan la liberación de aldosterona.
• La angiotensina contribuye a mantener la resistencia vascular alta en estados hipertensivos asociados con actividad de renina plasmática alta, como la estenosis de la arteria renal, algunos tipos de enfermedad renal intrínseca y la HTA maligna, la hipertensión esencial después del tratamiento con restricción de sal, diuréticos o vasodilatadores.
• Sin embargo, estos fármacos pueden disminuir la presión arterial incluso en estados hipertensivos con renina baja.
• Existe un sistema paralelo para la generación de angiotensina en varios otros tejidos (corazón), y puede ser la causa de cambios tróficos como la hipertrofia cardiaca.
• Los inhibidores de la ACE inhiben la enzima convertidora involucrada en la síntesis de angiotensina II en los tejidos.

Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ACE)

• PRIL
• Inhiben la enzima convertidora de peptidil dipeptidasa que hidroliza la angiotensina I a angiotensina II (conocida como cininasa plasmática) e inactiva la bradicinina, un potente vasodilatador que funciona al menos en parte al estimular la liberación de óxido nítrico y prostaciclina.
• La actividad hipotensiva del captopril se produce tanto por una acción inhibidora sobre el sistema de renina-angiotensina como por una acción estimulante sobre el sistema de calicreína-cinina.
• Este último mecanismo se ha hecho evidente al mostrar que un antagonista del receptor de bradicinina, el icatibant, mitiga el efecto hipotensor del captopril.
• El enalapril es un profármaco oral que es convertido mediante hidrólisis en un inhibidor de la enzima convertidora, enalaprilat, con efectos similares a los del captopril.
• El enalaprilat en sí solo está disponible para uso por vía intravenosa, principalmente para emergencias hipertensivas.
• El lisinopril es un derivado lisina del enalaprilat.
• Otros miembros de acción prolongada de esta clase son el benazepril, fosinopril, lisinopril, moexipril, perindopril, quinapril, ramipril y trandolapril.
• Todos, excepto el lisinopril, son profármacos, como el enalapril, y se convierten en los agentes activos mediante hidrólisis, principalmente en el hígado.
• Disminuyen la presión arterial principalmente al disminuir la resistencia vascular periférica.
• No hay cambios significativos del gasto cardíaco ni de la frecuencia cardíaca.
• No provocan activación simpática refleja, y pueden utilizarse en personas con cardiopatía isquémica.
• La ausencia de taquicardia refleja tal vez se deba a un reajuste en dirección descendente de los barorreceptores, o a una actividad parasimpática aumentada.
• No es necesario establecer el perfil de renina.
• Función útil en el tratamiento de pacientes con enfermedad renal crónica, porque disminuyen la proteinuria y estabilizan la función renal (incluso en ausencia de disminución de la presión arterial); este efecto es valioso en la diabetes, y esos fármacos ahora se recomiendan en pacientes con esta enfermedad, incluso sin hipertensión.
• Estos beneficios son el resultado de una hemodinámica intrarrenal mejorada, con disminución de la resistencia de las arteriolas eferentes glomerulares y una disminución resultante de la presión capilar intraglomerular.
• Son muy útiles en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca y como tratamiento después de un infarto de miocardio, y hay evidencia de que reducen la incidencia de la diabetes en pacientes con riesgo cardiovascular alto.

Farmacocinética y dosificación

• Las concentraciones máximas de enalaprilat, el metabolito activo del enalapril, ocurren 3-4 horas después.
• La vida media del enalaprilat es de alrededor de 11 horas.
• Las dosis típicas de enalapril son de 10-20 mg 1-2 veces al día.
• El lisinopril tiene una vida media de 12 horas.
• En la mayoría de los pacientes son eficaces dosis de 10-80 mg una vez al día.
• Todos, excepto el fosinopril y el moexipril, se eliminan principalmente por los riñones.
• Las dosis de estos fármacos deben reducirse en pacientes con insuficiencia renal.

Toxicidad

• Hipotensión grave después de dosis iniciales de cualquier inhibidor de la ACE en pacientes que tienen hipovolemia como resultado de diuréticos, restricción de sal o pérdida gastrointestinal de líquido.
• Insuficiencia renal aguda (en pacientes con estenosis bilateral de la arteria renal o estenosis de la arteria renal de un riñón solitario)
• Hiperpotasemia, más probable que ocurra hiperpotasemia en pacientes con insuficiencia renal o diabetes.
• Tos seca que a veces se acompaña de sibilancias y angioedema. La bradicinina y la sustancia P parecen ser la causa.
• Contraindicados durante el segundo y tercer trimestres del embarazo debido al riesgo de hipotensión, anuria e insuficiencia renal fetales, que a veces se asocia con malformaciones del feto o muerte fetal.
• La exposición durante el primer trimestre aumenta el riesgo teratogénico.
• El captopril, en dosis altas a pacientes con insuficiencia renal, puede causar neutropenia o proteinuria.