Infekcijske bolezni in toksičnost

Selektivna toksičnost SAR sulfonamidov

• Selektivna toksičnost temelji na razlikah med bakterijskimi in človeškimi celicami.

Infekcijske bolezni

• Infekcijske bolezni so drugi najpogostejši vzrok smrti na svetu in najpogostejši vzrok smrti v državah v razvoju.
• Top 10 vzrokov smrti v letu 2016 so bile ishemične bolezni srca, kap, kronična obstruktivna pljučna bolezen, spodnje respiratorne okužbe, Alzheimerjeva bolezen in druge demence, rak grla, bronhijev in pljuč, sladkorna bolezen, prometne nesreče in driska.

Infekcijske bolezni - primerjava 2000-2016

• Primerjava umrljivosti med letoma 2000 in 2016 prikazuje razlike v vzrokih smrti.
• V tem obdobju so se na vrhu lestvice pogostejših vzrokov smrti prikazale ishemične bolezni srca, kap, spodnje respiratorne okužbe, kronična obstruktivna pljučna bolezen in driska.

Bakterije - povzročitelji bolezni

• Louis Pasteur je utemeljil teorijo o mikrobih in ovrgel teorijo o spontanem nastanku bolezni/živega.
• Pasteur je bil eden od začetnikov vakcinacije/cepljenja.
• Sir Joseph Lister je predlagal aseptično delo v kirurgiji.

Kemoterapija

• Paul Ehrlich je utemeljitelj kemoterapije, ki temelji na iskanju "magijske kroglice" - spojine z selektivno toksičnostjo za uničenje patogenih organizmov.
• Salvarsan, Ehrlichov izum, je učinkovit proti tripanosomiozi in sifilisu.

Protibakterijske učinkovine na trgu

• Sredi 30. let 20. stoletja so se pojavili sulfonamidi, ki so bili med prvimi protibakterijskimi učinkovinami.
• Odkritje penicilina leta 1928 je bilo delo Alexandra Fleminga.
• Leta 2000 je bil trg protimikrobnih učinkovin vreden več kot 10 milijard $, pri čemer je več kot polovica predpisanih protibakterijskih učinkovin beta-laktamskih antibiotikov.
• Odkritje antibiotikov je zgodovinsko pomembno. Razvoj in uporaba antibiotikov so imeli pomemben vpliv na zdravje ljudi.

Odpornost na antibiotike

• Odpornost na antibiotike je velik problem.

Selektivna toksičnost

• Selektivna toksičnost protimikrobnih učinkovin je temelj na razliki med bakterijskimi in človeškimi celicami.
• Glavne razlike med prokariotnimi in evkariotskimi celicami so v njihovi zgradbi, vključno z odsotnostjo membrane pri prokariotih.
• Včasih celični elementi v prokariotskih organizmih, kot so stene, ribosomi in podobni elementi, lahko služijo kot tarča za selektivne protimikrobne učinkovine ter na koncu privedejo do uničenja bakterije.

Spektra delovanja

• Protibakterijska učinkovina ima lahko široko ali ožje spektrum delovanja, kar pomeni, da deluje proti različnim vrstam bakterij ali le proti določenim vrstam bakterij.

Bakterijski biofilm

• Bakterijski biofilm je eden od mehanizmov odpornosti proti antibiotikom.

Quorum sensing

• Quorum sensing je proces, pri katerem bakterije zaznavajo svoje sovrstnike v okolju in se na podlagi tega odzivajo.

Mehanizmi delovanja protibakterijskih učinkovin

• Inhibicija metabolizma - antimetaboliti
• Inhibicija biosinteze celične stene
• Inhibicija transkripcije, replikacije, zvijanja DNA
• Interakcija s celično membrano
• Oviranje biosinteze proteinov

Antimetaboliti

• Sulfonamidi
• Inhibitorji dihidrofolat reduktaze

Sulfonamidi

• Prvi široko uporabljani kemoterapevtiki (Gerhardt Domagk, 1932). Azo-barvila delujejo protibakterijsko, ko se kovalentno vežejo na bakterijske proteine.
• Prontosil rubrum je protibakterijska učinkovina.
• Predzdravila sulfonamidnih spojin
• Mehanizmi delovanja sulfonamidnih spojin
• Vpliv sprememb na R1 in R4 in njihove funkcije.
• Topnost in absorpcija v telesu

Terapevtski učinek in uporaba sulfonamidnih spojin

• klinična uporaba v RS

Trimetoprim

• Kompetitivni zaviralec dihidrofolat reduktaze.
• Razmeroma selektivno toksičen, saj se njegova afiniteta proti bakterijskim dihidrofolat reduktazami meri v tisočkratnih ali deset tisočkratnih odstopanjih od afinitete do sesalskih dihidrofolat reduktaz.
• Kombinacija z sulfametoksazolom za sinergijski učinek.

Sinergizem trimetoprim/sulfametoksazol

• Komponente, ki medsebojno delujejo.
• Vpliv na telesne funkcije.

Primer vprašanja - sulfonamidi

• Primer razlikovanja v terapevtskem učinku med sulfonamidi.
• Ključne razlike v strukturi, ki vplivajo na selektivno delovanje.
• Povečanje metabolne stabilnosti.
• Načini delovanja in toksičnosti.

Literatura predavanj

• Seznam uporabljenih knjig in njihovih strani.