Selektivna toksičnost - SAR sulfonamidov PDF

Selektivna toksičnost SAR sulfonamidov prof. dr. Marko Anderluh 5. december 2023  Infekcijske bolezni Drugi najpogostejši vzrok za smrt na svetu Najpogostejši razlog za smrt v državah v razvoju  Infekcijske bolezni Primerjava 2000-2016 – razlike v vzrokih za...

Selektivna toksičnost SAR sulfonamidov prof. dr. Marko Anderluh 5. december 2023  Infekcijske bolezni Drugi najpogostejši vzrok za smrt na svetu Najpogostejši razlog za smrt v državah v razvoju  Infekcijske bolezni Primerjava 2000-2016 – razlike v vzrokih za umirljivost?  Infekcijske bolezni https://ourworldindata.org/what-are-children- dying-from-and-what-can-we-do-about-it  Bakterije – povzročitelji bolezni Louis Pasteur (1822-1895) Utemeljitelj teorije o mikrobih, ovrgel teorijo o spontanem nastanku bolezni/živega Eden začetnikov vakcinacije/cepljenja Listerju predlagal aseptično delo v kirurgiji (sir Joseph Lister)  Bakterije – povzročitelji bolezni Joseph Lister (1827-1912) Lister začetnik aseptičnega dela v kirurgiji  Kemoterapija Paul Ehrlich – utemeljitelj kemoterapije Iskanje “magic bullet” – osnova selektivna toksičnost Nobelova nagrada 1908 Učinkovit zoper spalno bolezen (tripanosomiaza), sifilis  Kemoterapija Salvarsan Protibakterijske učinkovine na trgu Sredi 30-ih let let 20. stoletja - sulfonamidi Odkritje penicilina Odkritje Alexandra Fleminga l. 1928: glivice rodu Penicillium izločajo snovi, ki zavirajo rast stafilokokov – ime penicilin Konec 30-ih let 20. stoletja Florey, Chain izolirajo penicilin: prvi odkrit beta-laktamski antibiotik Prvi uspešen poskus na človeku leta 1941 “Penicillin happened, it came out of the blue.” A. Fleming, 1930.  Protibakterijske učinkovine na trgu Leta 2000 je trg protimikrobnih učinkovin vreden več kot 10 milijard $: od tega več kot polovica predpisanih protibakterijskih učinkovin beta-laktamskih antibiotikov Odkritje antibiotikov ß-lactams, penicillin Quinolones, ciprofloxacine Sulfadrugs Trimethoprim Aminoglycosides, streptomycin Ceftriaxone, imipenem, ceftazidime Tetracyclines, Chloramphenicol Lipopetides, daptomycin Macrolides, erythromycin Levofloxacin, diarylquinolines, Glycopeptides, vancomycin bedaquiline Oxazolidines, linezolid, rifamycins Ceftaroline Ampicillin 1920 1930 1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000 2010 DANES Odpornost na antibiotike  Selektivna toksičnost Temelji na razlikah med bakterijskimi in človeškimi celicami  Selektivna toksičnost Celične PROKARIONTI EVKARIONTI komponente Jedro Ni membrane, Membrana, cirkularni kromosom, kromosomi, stabilizirani ni proteinov z bazičnimi proteini (spermini) Ekstra- Plazmidi V organelih kromosomska (mitohondriji) DNA Organeli v / Mitohondriji, kloroplasti citoplazmi ER,... Citoplazemska Sinteza & Selektivna membrana Dihanje absorpcija/sekrecija Celična stena Obstaja / Biosinteza Sinteza esencialnih / vitaminov Steroli /, izjema: Prisotni Mycoplasma Ribosomi 70S (50S/30S) 80S (60S/40S)  Spekter delovanja Po G+ Po G- Aerobi/anaerobi mikobakterije  Spekter delovanja Katere bakterije so v splošnem bolj dovzetne za zdravljenje z antibiotiki: G+ ali G-?  Bakterijski biofilm Bakterijski biofilm – eden mehanizmov reistence  Bakterijski biofilm Quorum sensing – bakterije zaznavajo svoje sovrstnike v okolju  Mehanizmi delovanja protibakterijskih učinkovin Inhibicija samo tistih procesov/tarč izgradnje, ki so lastni(e) bakterijam in ne človeku Inhibicija metabolizma - antimetaboliti Inhibicija biosinteze celične stene Inhibicija transkripcije, replikacije, zvijanja DNA Interakcija s celično membrano Oviranje biosinteze proteinov  Antimetaboliti Sulfonamidi Inhibitorji dihidrofolat reduktaze  Sulfonamidi Prvi široko uporabljani kemoterapevtiki Gerhardt Domagk, 1932, azo-barvila delujejo protibakterijsko Azo-barvila se kovalentno vežejo na proteine blaga ali usnja → kovalentna vezava na bakterijske proteine → bakteriostatično/cidno delovanje Prontosil rubrum – protibakterijska učinkovina In vitro neučinkovit, učinkovit in vivo Predzdravilo sulfanilamida  Sulfonamidi Mehanizem delovanja - dvojen Antimetaboliti PABA Produkt mikroorganizmi zaviralec naslednjega mikroorganizmi encima – + dihidrofolat človek sintaze  Sulfonamidi Mehanizem delovanja Zakaj antimetaboliti PABA?  Sulfonamidi Mehanizem delovanja Tetrahidrofolna kislina je kofaktor v encimu C1- transferaza sodeluje pri prenosu 1C skupin (metil-, formil-) - sinteze aminokislin, purinov, pirimidinov → blokirana biosinteza purinskih in pirimidinskih baz → ni DNA, RNA → ni podvajanja celic → Bakteriostatični učinek – ne ubijejo zrelih celic Človeški organizem dobiva (dihidro)folno kislino s hrano, ker sam ni sposoben celotne sinteteze THF → selektivna toksičnost Biosinteza purinov Biosinteza timidina  Sulfonamidi SAR – odnos med strukturo in delovanjem 1,4 – substitucija obroča R4 – nesubstituiran R1 – monosubstituiran  Sulfonamidi Spremembe R1 Vezava na proteine - razpolovni čas: bolj lipoflni substituenti povečujejo vezavo na plazemski albumin FK lastnosti!  Sulfonamidi Spremembe R1 Biološki učinek je odvisen od R: vpliva na topnost v različnih okoljih- porazdelitveni koeficient Bolj lipofilna spojina →v večji meri veže na plazemske beljakovine→počasnejše izločanje →daljši učinek →daljši biološki razpolovni čas biološki razpolovni čas KRATEK: SA primerni za zdravljenje infekcij urinarnega trakta, neprimerni za zdravljenje sistemskih infekcij  Sulfonamidi Predstavniki  Sulfonamidi Predstavniki  Sulfonamidi Predstavniki  Sulfonamidi Delovanje je funkcija pKa! elektronski vpliv skupine R na SO2NR2: R = elektron akceptorska: → SA močnejša ksl. (↓ pKa) R = elektron donorska: → SA šibkejša ksl. (↑pKa)  Sulfonamidi Delovanje je funkcija pKa – QSAR model  Sulfonamidi Spremembe R4 (Karboksi)acilni derivati, predzdravila – izogibanje grenkemu okusu  Sulfonamidi Spremembe R4 Karboksiacilni derivati, predzdravila – vpliv na topnost  Sulfonamidi Metabolizem Acetiliranje – kristalurija! Ukrepi Uživanje večje količine tekočine Kombinacija treh SA Zagotovimo bazičnost urina (Na-bikarbonat)  Sulfonamidi V RS registrirani Sulfafurazol (sulfizoksazol) – Sulfasol® 4% kapljice za oko Sulfadiazin (srebrov sulfadiazinat) - Dermazin® Sulfametoksazol/trimetoprim - Primotren® Klinična uporaba Uroinfekti GIT infekcije Očesne infekcije/infekcije ostalih sluznic Pljučnice (zdravljenje pljučnice povzročene s Pneumocytis carinii), kronični bronhitis Načeloma dobra BU, visoka vezava na proteine plazme  Trimetoprim Kompetitivni zaviralec dihidrofolat reduktaze Razmeroma selektivno toksičen: afiniteta 2,4- diaminopirimidinov do bakterijske DHFR je mikroorganizmi 1000-10000 krat večja kot do sesalske mikroorganizmi DHFR + Timinska smrt Souporaba s človek sulfametoksazolom (primotren)  Sinergizem trimetoprim/sulfametoksazol Kompetitivni antagonist dihidrofolat reduktaze + inhibitor dihidropteroat sintaze? Sinergija SSKJ – sodelovanje, medsebojno dopolnjevanje dveh ali več snovi, organov ali telesnih sestavov Sinergija - pojav, ko dva ali več povzročiteljev oziroma vplivov, ki delujejo skupaj, ustvari efekt, ki je večji od efekta, ki bi ga napovedali, če poznamo samo efekte posameznih povzročiteljev ali vplivov  Sinergizem trimetoprim/sulfametoksazol Sinergija na nivoju zdravilnih učinkovin: osnova je zaviranje iste kaskade reakcij na dveh različnih tarčah! Baktericidna kombinacija! Osnova za skupno uporabo? t1/2= 8-10h Terapevtsko razmerje 1/20 Razmerje v farmacevtski obliki 1/5 (80 mg trimetoprima, 400 mg sulfametoksazola v tabletah)  Primer vprašanja - sulfonamidi a) Razložite razliko v terapevtskem učinku med učinkovinama 2 in 3. (2) 2 3 b) Identificirajte in razložite ključno razliko v strukturi med učinkovinama, ki vpliva na selektivno delovanje spojin. (2) c) Pojasnite s strukturno formulo, kako bi povečali metabolno stabilnost učinkovine 2. (2) d) Na katero tarčo deluje učinkovina 3? Razložite mehanizem delovanja (s shemo) in selektivno toksičnost učinkovine 3. (4) e) Narišite strukturo poljubnega analoga spojine 3, ki bi ob ohranjenem učinku imel višji pKa in na tem primeru razložite, zakaj je pKa višji. (2)  Literatura predavanj G. L. Patrick: An introduction to medicinal chemistry, Oxford University press, 4. izdaja: 19. poglavje Foye’s Principles of Medicinal Chemistry, 6. izdaja: 38. poglavje