Imunologia e Fármacos Antivirais

Terapia antibacteriana

• É o uso de agentes químicos para tratar infeções.
• Os fármacos antibacterianos destroem os patogénios ou inibem o seu crescimento.
• Incluem antibióticos (produtos microbianos ou seus derivados) e antimicrobianos sintéticos.

Características importantes de um fármaco antimicrobiano

• Toxicidade seletiva: a dose que tem efeito na bactéria deve ser a mais baixa possível, minimizando os efeitos no hospedeiro.
• Espectro de ação: a capacidade de atingir os locais de infeção em concentração útil.
• Metabolismo no hospedeiro: como o fármaco é metabolizado no corpo.
• Duração do tratamento: o tempo necessário para o tratamento.
• Interação com outros fármacos: possíveis efeitos colaterais por interação com outros medicamentos.

Determinação da suscetibilidade de uma bactéria a um antibiótico

• Método de Kirby-Bauer: utiliza discos de papel com quantidade conhecida de antibiótico numa placa de cultura. A medida do halo de inibição determina a suscetibilidade ou resistência da bactéria ao antibiótico.
• Método "E-test": usa tiras de papel com concentração gradiente do antibiótico numa placa de cultura. A medida da inibição determina a concentração inibitória mínima (MIC).

História da Quimioterapia anti-infecciosa

• Paul Ehrlich (1904): introduziu o conceito de "bala mágica" para doenças como a doença do sono.
• Sahachiro Hato (1910): trabalhou com Ehrlich, identificando compostos arsenicais com atividade anti-sífilis.
• Gerhard Domagk, Jacques e Therese Trefouel (1935): descobriram as sulfonamidas.

Penicilina - primeiro antibiótico introduzido na clínica

• Alexander Fleming (1928): descobriu acidentalmente a penicilina.
• Ernst Chain e Howard Florey (1939): demonstraram a sua eficácia.

Outras descobertas

• Estreptomicina (1944)
• Cloranfenicol, terramycine, neommycine e tetraciclina (1953)

Fármacos de largo espectro

• Ativos contra muitos microrganismos

Fármacos de espectro reduzido

• Ativos apenas contra alguns microrganismos

Inibidores da síntese do peptidoglicano

• Cicloserina: produzida por Streptomyces, inibe as enzimas D-alanina racemase e D-alanil-D-alanina sintetase.
• Bacitracina: produzida por Bacillus, inibe o bactoprenol.
• Vancomicina: produzida por Streptomyces, inibe a glicosilação e transpeptidação por ligação a D-Ala-D-Ala.

Inibidores da síntese do peptidoglicano: Penicilinas

• Inibidores da enzima que forma o peptidoglicano.
• Penicilina G: alta atividade contra bactérias gram-positivas, mas baixa contra gram-negativas, afetada por ácido e penicilinases. Mais sensível.
• Penicilina V: mais resistente ao ácido que a penicilina G.
• Ampicilina: ativa contra bactérias gram-positivas e gram-negativas, estável ao ácido.
• Outros: Carbenicilina, Methicilina, Ticarcilina, etc..

Diferemças no invólucro das bactérias Gram-positivas e Gram-negativas

• As bactérias Gram-positivas possuem uma única camada espessa de peptidoglicano, enquanto as bactérias Gram-negativas possuem uma camada mais fina de peptidoglicano entre duas membranas.
• A membrana externa das bactérias Gram-negativas diminui a penetração dos antibióticos.

Modo de ação/Mecanismos de resistência

• Pouca permeabilidade da membrana: O patogéneo apresenta resistência a certos antibióticos.
• Destruição do antibiótico: Algumas bactérias sintetizam enzimas que destroem certos antibióticos.
• Alteração das proteínas de ligação aos peptídeos (PBP): Algumas bactérias mudam as PBP para resistir aos antibióticos.
• Uso de vias alternativas: Os patogénos conseguem utilizar mecanismos alternativos para sobreviver.

###Mecanismos de alteração genética

• Mutação
• Transferência de genes
• Transformação
• Transdução
• Conjugação

Classificação de Baltimore

• Classificação baseada na estratégia de obtenção de RNAm.

Replicação Viral

• Adição de vírus a células susceptíveis.
  • Eclipse phase: inicio do ciclo lítico.
  • Maturação & release phase: final do ciclo lítico.

Fase de Adsorção

• Receptores de superfície para vírus.
• Exemplos: Rhinovírus (ICAM-1), SARS-CoV-2 (ACE2), etc.

Receptores para os Vírus nas células eucariotas

• Heparanos, Glicoproteínas e glicolípidos, Transportadores de iões, Fosfolípidos, Receptores de mensageiros químicos, receptor beta-adrenérgico, receptor acetil-colina (neurónios), Recept. para matriz extracelular, Receptor da laminina, ICAM-1.
• Moléculas do sistema imunológico(CD4, CR2 (CD21), CD46).

Penetração dos vírus

• Penetração por Endocitose: Virus nú, HSV-6, Influenza.
• Penetração por Fusão: HIV

Mecanismos de entrada dos vírus na célula alvo

• Os vírus nús entra por endocitose, enquanto os com envelope, por fusão.

Libertação dos vírus

• Com lise, célula danificada.
• Sem lise, vírus são libertados.

Efeito Citopático (em culturas in vitro)

• Manifestações visíveis de lesão nas células causadas por um agente infeccioso, como vírus ou bactérias.

Lesão da célula infectada

• Inibição dos processos biossintéticos, lesão dos lisossomas, autólise, alterações da membrana citoplasmática, alterações antigénicas; fusão celular (sincícios) e acumulação de material viral, corpos de inclusão.
• Transformação neoplásica.

Mecanismo de oncogénese

• Vírus codifica proteínas que inativam supressores tumorais.
• Codifica seu próprio oncogene.
• Inversão do vírus no genoma interfere na expressão de oncogenes ou supressores tumorais.

Oncogénese viral

• Herpesvírus: EBV (linfoma de Burkitt; carcinoma nasofaríngeo), HHV8 (Sarcoma de Kaposi).
• Retrovírus: HTLV-1 e 2 (leucemias).
• Papovavírus: papilomavírus (carcinoma do colo do útero).
• Hepadnavírus: HBV (carcinoma hepático).
• Flavivírus: HCV (carcinoma hepático).

Infeções crónicas

• HIV; SIDA (fenómenos de persistência e latência)
• Hepatite B (infecção persistente - replicação contínua)
• Sarampo (pan-encefalite esclerosante sub-aguda)
• Herpes (latência em neurónios, leucocitos, gl. salivares, rim.)

Infeções latentes

• Vírus herpes simplex.
• Vírus varicela-zoster.

Diagnóstico laboratorial das infeções virais

• Diagnóstico direto: presença do vírus (cultura, microscopia eletrônica, imunofluorescência/imunoistoquímica, PCR)
• Diagnóstico indireto: pesquisa de anticorpos contra o vírus (ELISA, imunofluorescência, imuno-cromatografia).

Tratamento

• Inibidores da síntese da quitina, Inibidores da síntese de glucano, Agentes membranoactivos, Inibidores da síntese do ergosterol, Inibidores da síntese do RNA, Anti-mitóticos, Inibidores da síntese de proteínas.

Fármacos antivírus

• Dificuldades de encontrar alvos seletivos e toxicidade.
• "Design" molecular para fármacos antivírus.

Inibidores da entrada celular do HIV

• Agentes que bloqueiam a ligação, ligação ou fusão ao receptor.

Fármacos anti-influenza

• Amantadina, Rimantadina, Zanamivir, e oseltamivir (inibidores da neuraminidase).

Modo de ação dos fármacos antivirais

• Bloqueio dos receptores, bloqueio da descorticação, inibição da replicação, inibição de modificações pós-traducionais, bloqueio na montagem e libertação.

Fármacos anti-herpéticos

• Adenina arabinoside (Ara-A), Acyclovir e Foscarnet.

Fármacos antivirais de largo espectro

• Alvos: Papovavirus, Adenovirus, Herpesvirus, Iridovirus, e Poxvirus.

Os Fungos como entidades biológicas

• Estima-se que existam mais de 1 milhão de espécie dos fungos.
• Cerca de 100 mil estão caracterizadas.
• 6 mil patogénicos de plantas.
• 150 a 400 patogénicos de humanos.

Protozoários

• Diferenças nos processos de movimentos e de reprodução entre ciliados, amibas e flagelados.
• Grupos filogenéticos.
• Principais doenças e suas características em cada grupo.

Esquema geral de Esporozoários

• Não têm órgãos de locomoção aparentes.
• São parasitas intracelulares.
• Podem ter reprodução sexuada.
• Geralmente precisam de mais do que um hospedeiro para completar o ciclo de vida.

Exemplo do Ciclo de vida de Malaria (paludismo).

• Espécies que causam a doença.
• Descrição do ciclo de vida.
• Formas intra-eritrocitárias importantes para diagnóstico.

Infeções por protozoários transmitidas por insectos

• Distr. geográfica restrita.
• Medidas de prevenção.
• Diagnóstico.
• Tratamento.
• Vacinas ainda em fase de desenvolvimento.

Adaptação do parasita ao ambiente intracelular

• Alteração do vacíolo fagocítico.
• Sistemas de secreção do tipo IV.
• Sobrevivência dentro dos fagócitos: inibição da fusão com lisossoma, escape do fagossoma, resistência de produtos tóxicos do vacúolo.

Infetividade (multiplicação do patogénio)

• Adaptação a temperatura corporal; Escape a mecanismos de destruição imediata; Estratégias de captação de nutrientes; Sobrevivência dentro de fagócitos, Competição com a microbiota normal.

Virulência

• Invasividade: capacidade de penetrar os tecidos.
• Infetividade: capacidade de estabelecer focos de infecção.
• Patogenicidade: capacidade de causar dano ao hospedeiro (imunomodulação, produção de toxinas).
• Aderência por moléculas ou estruturas especializadas (pili, fímbrias, cápsulas, adesinas).
• Colonização: estabelecimento de um local para a multiplicação.

Toxinas bacterianas

• Endotoxinas: lipopolissacarídeos.
• Exotoxinas: geralmente proteicas, atuam sobre a membrana celular (por formadoras) e as toxinas A-B.

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