Il Processo Tumorale: Fasi e Meccanismi

### Il Processo Tumorale

• Il processo tumorale è un processo multifasico e multifattoriale, caratterizzato da diverse fasi di crescita lenta.
• Un tumore è una massa di tessuto anomalo composto da cellule tumorali (parenchima) e uno stroma.
• La crescita incontrollata del tumore è dovuta ad alterazioni nella proliferazione e differenziazione cellulare.
• Queste alterazioni derivano da mutazioni genetiche (modificazioni nella sequenza del DNA) ed epigenetiche (modificazioni nel sistema molecolare che regola la replicazione e trascrizione).
• L'interazione tra parenchima tumorale e stroma porta a modificazioni nel microambiente.
• Inizialmente il microambiente può essere non responsivo, bloccando la crescita tumorale.
• Successivamente, il microambiente può diventare responsivo, permettendo la diffusione del tumore, in questo caso si parla di tumore metastatico, quasi sempre associato a tumori maligni.
• La mancata riparazione del danno al DNA causa mutazioni nel genoma delle cellule somatiche.
• Questa mancata riparazione può essere causata da mutazioni nei geni che codificano per proteine coinvolte nella riparazione del DNA o nei geni che regolano il ciclo cellulare e l'apoptosi.
• L'attivazione di oncogeni promuove la crescita cellulare, mentre l'inattivazione di oncosoppressori porta al controllo negativo della proliferazione.
• Queste attivazioni e inattivazioni portano a una proliferazione cellulare sregolata.
• Alterazioni nei geni che regolano l'apoptosi causano una riduzione dell'apoptosi.
• L'aumento della proliferazione e la riduzione dell'apoptosi portano a una espansione clonale, ovvero lo sviluppo di un clone cellulare trasformato.
• Lo sviluppo di una massa tumorale richiede condizioni specifiche nell'ambiente circostante, che portano, dopo un periodo di tempo variabile, a fenomeni di angiogenesi, evasione del controllo immunitario e mutazioni aggiuntive.

Classificazione dei Tumori

• La classificazione dei tumori si basa principalmente sulla componente parenchimale (istogenesi).
• Le cellule normali di un tessuto hanno forma e dimensioni regolari e uniformi, nuclei normocromici con forma e volume costanti, cromatina finemente dispersa, nucleoli di forma, dimensione e numero costante, citoplasma più o meno espanso e un rapporto nucleo-citoplasma costante.
• Il parenchima delle cellule tumorali è diverso a causa dei processi proliferativi anormali, che complessivamente sono chiamati displasia.
• Ad esempio, l'infezione da HPV, un virus oncogeno, può portare a displasia lieve (organizzazione strutturale normale con un numero aumentato di cellule basali, nuclei più voluminosi e ipercromatici).
• La displasia grave è caratterizzata da un numero maggiormente alterato di cellule basali, nuclei di dimensioni maggiori, ipercromatici e con cromatina addensata in zolle irregolari.
• Il carcinoma in situ è uno stadio in cui la massa non ha ancora invaso la membrana basale né il tessuto sottostante.
• Per definire un processo neoplastico “maligno”, si devono considerare i criteri citologici di malignità: criteri generali, nucleari, nucleolari e citoplasmatici.

Criteri Generali

• I criteri generali considerano:
  • Grado di ipercellularità: scarsa coesione cellulare.
  • Aggregati cellulari: insieme di cellule le cui dimensioni si riducono.
  • Pleomorfismo cellulare: ampie variazioni morfologiche all'interno della popolazione neoplastica.
  • Mitosi: attività proliferante della popolazione neoplastica con aumento del numero di mitosi per cellula e della loro atipia.

Criteri Nucleari

• I criteri nucleari considerano:
  • Pleomorfismo nucleare: variazione di forma e volume dei nuclei.
  • Anisocariosi: nuclei di dimensioni diverse.
  • Macrocariosi: nuclei di dimensioni elevate.
  • Poichilocariosi: nuclei di forma irregolare e deforme.
  • Rapporto nucleo-citoplasma: elevato a favore del nucleo.
  • Irregolarità della cromatina: distribuzione grossolana della cromatina ai margini del nucleo.
  • Multinuclearità: cellule neoplastiche con multipli nuclei, conseguenza di mitosi anomale.

Criteri Nucleolari

• I criteri nucleolari considerano:
  • Pleomorfismo nucleolare: variazione di forma e volume dei nucleoli.
  • Multinucleolarità: aumento del numero di nucleoli.

Criteri Citoplasmatici

• I criteri citoplasmatici considerano:
  • Iperbasofilia: tintazione intensa del citoplasma.
  • Vacuolizzazione: presenza di numerosi vacuoli di forma e dimensioni variabili.
  • Differenziazione: sviluppo di diverse funzionalità nel citoplasma.

Ulteriori Parametri di Classificazione

• Oltre ai criteri di classificazione, è fondamentale considerare:
  • Differenziazione: diversi gradi di variazione morfologica, fino a cellule del tutto indifferenziate (cellule staminali tumorali).
  • Anaplasia: tumore maligno con cellule indifferenziate.
  • Tasso di crescita: si analizza il tempo di raddoppiamento della massa tumorale.
  • Invasione: crescita infiltrativa che supera la membrana basale.
  • Metastasi: diffusione del tumore in altri tessuti.

Vie di Diffusione

• I tumori si diffondono attraverso l'apparato circolatorio e l'apparato linfatico.
• I carcinomi di origine epiteliale si diffondono per via linfatica, mentre i sarcomi di tipo connettivale si diffondono per via ematogena.

Familiarità e Predisposizione Genetica

• Il cancro è una malattia genetica, ma è ereditario solo in situazioni specifiche.
• Alcuni geni possono predisporre all'insorgenza di neoplasie, ma non è detto che si manifestino durante la vita del soggetto.
• La multifattorialità delle neoplasie è dovuta all'influenza ambientale che è più forte rispetto all'influenza genetica.

Fattori Influenzanti la Multifattorialità

• Per valutare correttamente i parametri coinvolti nella multifattorialità, è necessario considerare:
  • Familiarità
  • Predisposizione genetica
  • Modalità di trasmissione (autosomica dominante o recessiva)
  • Rischio di sviluppare neoplasie legate alla penetranza (frequenza dell'espressione del fenotipo)
  • Variabilità dell'espressione della predisposizione genetica (espressività: natura e gravità del fenotipo a parità di genotipo)

Tipi di Tumori

• I tumori si suddividono in:
  • Tumori sporadici (70-80%): influenzati principalmente da fattori esterni.
  • Tumori familiari (10-20%): influenzati in egual misura da fattori ambientali e predisponenti.
  • Tumori ereditari (1-5%): influenzati principalmente da fattori ereditari.
• Il tabacco e la dieta sono i principali fattori che contribuiscono all'insorgenza di neoplasie, seguiti dall'ereditarietà (2%).

Penetranza e Geni Predisponenti

• La penetranza rappresenta la frequenza con cui un allele si manifesta fenotipicamente.
• Geni come P53, APC, BCRA1 e BCRA2, con alta penetranza, sono rari, mentre geni con bassa penetranza sono più comuni.
• I geni associati all'ereditarietà sono predisponenti, ma non garantiscono lo sviluppo di neoplasie.

Familiarità ed Ereditarietà

• Familiarità: tendenza di alcune malattie ad aggregarsi in determinate famiglie. Può essere dovuta a fattori ambientali condivisi, fattori genetici o a entrambi.
• Ereditarietà: trasmissione di un carattere da una generazione alla successiva, sempre dovuta a fattori genetici (trasmissione verticale).
• Per capire se una neoplasia è ereditaria, è necessario considerare:
  • Casi multipli nella famiglia
  • Più generazioni colpite
  • Associazione di specifici tipi di cancro nella stessa famiglia o nello stesso individuo
  • Esordio ad un'età più giovane rispetto ai tumori sporadici
  • Caratteristiche tipiche di sindromi specifiche.

Sindromi Neoplastiche Ereditarie

• Trasmissione Autosomica Dominante:
  • Nel carcinoma della mammella e dell'ovaio, la mutazione di BCRA1 è più frequente rispetto a BCRA2 (45% vs 40%), comportando una predisposizione al carcinoma della mammella.
  • Nel carcinoma della mammella, il 75% dei casi è sporadico, il 25% è familiare e il 10% è ereditario.
  • Nel carcinoma ovarico, solo il 5-10% è legato ad una trasmissione ereditaria.
• Trasmissione Autosomica Recessiva:
  • Xeroderma Pigmentosum: sindrome dovuta a mutazioni in una famiglia di geni coinvolti nel processo di riparazione del DNA.
  • Mutazioni nei geni XPC, XPA e XPV portano a proteine difettose che non svolgono correttamente la loro funzione nel sistema di riparazione NER (Nucleotidec Excision Repair).
  • Il sistema NER è fondamentale per rimuovere le lesioni al DNA, come i fotoprodotti UV responsabili dei tumori della pelle.