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Questions and Answers
Qual è il significato della transizione da una condizione avascolare a vascolare in relazione alle dimensioni del tumore?
Qual è il significato della transizione da una condizione avascolare a vascolare in relazione alle dimensioni del tumore?
Cosa attiva la trascrizione dei geni necessari per la produzione di fattori di crescita?
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Qual è il ruolo della 'tip cell' nella formazione dei vasi?
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Qual è il ruolo del recettore NOTCH nelle cellule endoteliali?
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Cosa si intende per 'ipersprouting' nel contesto dell'angiogenesi?
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Qual è la conseguenza della produzione di sostanze da parte delle cellule tumorali in relazione alle piastrine?
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Qual è la relazione tra l'angiogenesi e l'intravasazione delle cellule tumorali?
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Quale effettivo meccanismo è attivato dalle cellule tumorali durante la formazione di nuovi vasi?
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Quale affermazione descrive meglio l'effetto Warburg nelle cellule tumorali?
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Quale meccanismo descrive meglio l'anoikis nel contesto delle cellule tumorali?
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Quali sostanze sono principalmente prodotte dai fibroblasti trasformati nel microambiente tumorale?
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Qual è il principale fattore che consente alle cellule tumorali di creare metastasi?
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Cosa comporta generalmente l'interazione tra il microambiente e le cellule tumorali?
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In quali condizioni possono proliferare le cellule tumorali?
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Quale delle seguenti opzioni descrive un aspetto peculiare del metabolismo delle cellule tumorali?
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Qual è l'effetto principale dell'attivazione dei fibroblasti nel microambiente tumorale?
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Qual è la principale differenza tra il metabolismo del glucosio nelle cellule tumorali e nelle cellule normali?
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Quale proteina oncosoppressore regola la captazione del glucosio nelle cellule tumorali?
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Cosa accade al fattore HIF1-alpha in condizioni di ipossia?
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Quali geni sono trascritti da HIF1-alfa una volta che entra nel nucleo?
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Quale molecola è fondamentale per l'attivazione delle cellule endoteliali durante l'angiogenesi tumorale?
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Qual è il ruolo delle metalloproteinasi della matrice (MMP) nelle cellule endoteliali attivate?
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In che modo l'ambiente ipossico favorisce la proliferatione delle cellule tumorali?
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Cosa causa l'acidosi nel microambiente tumorale?
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Qual è la conseguenza principale dell'inoibizione di p53 nel metabolismo cellulare?
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In che modo il processo angiogenico è diverso nei tumori rispetto a condizioni fisiologiche?
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Qual è il risultato della formazione di vasi sanguigni disordinati nel tumore?
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Quale fase non fa parte del processo angiogenico nei tumori?
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Qual è il ruolo dell'oncosoppressore VHL nel contesto dell'HIF1-alpha?
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Qual è una delle principali conseguenze della condizione ipossica nel microambiente tumorale?
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Study Notes
Microambiente e cellule tumorali
- Il microambiente cellulare limita inizialmente la proliferazione delle cellule tumorali, selezionando ed eliminando quelle con un fenotipo alterato.
- Le cellule tumorali che riescono a sopravvivere in un microambiente ostile, possono proliferare lentamente e formare cloni quiescenti.
- Il microambiente favorisce la proliferazione delle cellule tumorali che hanno acquisito determinate caratteristiche fenotipiche come: capacità di bypassare l'apoptosi, autosufficienza, induzione dell'angiogenesi e creazione di metastasi grazie alla loro invasività e capacità di evadere l'anoikis.
- L'Anoikis è una forma di morte cellulare programmata che si verifica quando le cellule ancoraggio-dipendenti vengono distaccate dalla matrice extracellulare.
- Le cellule tumorali presentano un aumento spropositato del consumo di glucosio attraverso vie metaboliche diverse rispetto alla via classica e la capacità di sopravvivere in condizioni di acidosi e ipossia.
- Il microambiente tumorale è caratterizzato da fibroblasti trasformati e attivati, che producono fattori di crescita come TGF-beta e IL6, favorendo la proliferazione tumorale.
- I vasi sanguigni limitrofi alla neomassa garantiscono ossigeno e nutrienti per la crescita tumorale.
Rete di controllo del metabolismo delle cellule tumorali
- L'alterazione del fenotipo metabolico delle cellule tumorali può derivare da mutazioni genetiche intrinseche o da adattamenti alle condizioni del microambiente.
- Le mutazioni genetiche possono influenzare lo switch metabolico o effetto Warburg, che induce le cellule tumorali a preferire la glicolisi anaerobia.
- L'effetto Warburg descrive la fermentazione del glucosio da parte delle cellule tumorali anche in presenza di ossigeno sufficiente per la respirazione cellulare.
- In condizioni normali, il glucosio viene trasformato in piruvato, che entra nel mitocondrio e segue il ciclo di Krebs, generando 36 molecole di ATP per ogni molecola di glucosio.
- Nelle cellule tumorali il glucosio è molto presente, ma l'ATP prodotto per molecola di glucosio è inferiore. Il piruvato viene deviato nella via della fermentazione e trasformato in lattato, generando solo 4 molecole di ATP per molecola di glucosio.
- Il lattato viene rilasciato dalla cellula, rendendo il microambiente acido.
- Le condizioni di ipossia contribuiscono all'effetto Warburg e alla produzione di lattato.
- La captazione del glucosio e lo switch metabolico sono controllati dall'oncosoppressore p53.
- P53 attiva PTEN, un altro oncosoppressore che inibisce l'attivazione di PI3K e AKT.
- AKT favorisce la glicolisi e attiva mTOR, che a sua volta attiva HIF/MYC che controllano PDK, inibendo la piruvatodeidrogenasi, enzima che decarbossila il piruvato in acetilCoA.
- In condizioni di proliferazione cellulare, p53 è inattivo, mentre PI3K e la via di AKT sono attive.
- P53 partecipa anche al controllo dei processi metabolici legati allo switch metabolico tumorale.
- In condizioni di ipossia, si attivano PI3K (che attiva AKT e mTOR) e AMPK.
- Entrambe le vie attivano HIF-1alpha, una proteina citoplasmatica che, una volta attivata, entra nel nucleo e si complessa con la subunità beta, fungendo da fattore di trascrizione per geni coinvolti nel controllo della glicolisi, come GLUT1, GLUT3, esochinasi e latticodeidrogenasi, favorendo la glicolisi anaerobia.
- Le cellule tumorali in condizioni di ipossia inducono l'acidosi.
- L'ambiente ipossico porta allo switch metabolico, che favorisce l'effetto Warburg e l'acidosi.
- HIF1, il fattore inducibile dall'ipossia, è inibito da p53.
- HIF1 è sempre presente in condizioni di normossia, ma inattivo, perché idrossilato. L'idrossilazione consente il legame con VHL, un altro oncosoppressore, che permette l'interazione con proteine che consentono l'ubiquitinazione di HIF1-alpha, portando alla sua degradazione in condizioni di normossia.
- In condizioni di ipossia, HIF1-alpha non viene idrossilato e interagisce con una HSP (heatshock protein) che lo attiva e lo porta a migrare nel nucleo.
- Nel nucleo, HIF1 si complessa con HIF1beta (dimerizza) e viene stabilizzato da acetilasi (come p300 e CREB) per poi raggiungere regioni responsive e trascrivere oltre 150 geni, tra cui geni che favoriscono lo sviluppo di un tumore maligno.
- Quando il microambiente diventa più permissivo e i cloni tumorali più aggressivi sopravvivono, la massa tumorale aumenta dimensione.
- I tumori sotto i 2 mm sono avascolari (non presentano vasi all'interno), mentre i tumori più grandi presentano sia zone vascolarizzate sia zone ipossiche.
- In condizioni fisiologiche, l'angiogenesi è inibita. Nei tumori, invece, gli attivatori dell'angiogenesi aumentano e gli inibitori (trombospondina-1,-2, interferone alfa e beta) diminuiscono, favorendo la ramificazione dei vasi sanguigni per garantire l'irrorazione del tumore.
Proteine regolatorie dell'angiogenesi tumorale
- L'ipossia nello stroma tumorale induce lo switch metabolico, effetto Warburg, e l'attivazione di un fattore di trascrizione, HIF1.
- HIF1 attiva la trascrizione di geni appartenenti a diverse famiglie, coinvolti in funzioni cellulari come sopravvivenza, alterazione del metabolismo, metastasi e angiogenesi.
Attivazione delle cellule endoteliali
- Le cellule endoteliali sono attivate dal VEGF (fattore di crescita endoteliale vascolare).
- Le cellule endoteliali attivate producono metalloproteinasi della matrice (MMP).
- Le MMP degradano i componenti della matrice extracellulare, facilitando la migrazione delle cellule endoteliali.
- La migrazione nei tessuti circostanti attiva le cellule endoteliali, che iniziano a proliferare e a organizzarsi in tubi cavi, formando una rete di vasi sanguigni maturi.
- I vasi neoformati nello stroma tumorale sono disordinati, tortuosi e fenestrati, favorendo la proliferazione delle cellule tumorali.
- L'organizzazione disordinata dei vasi crea aree ipossiche e ossigenate nel tumore. Le aree ipossiche favoriscono la selezione di cloni tumorali più aggressivi, mentre le aree ossigenate forniscono nutrienti alle cellule tumorali.
- La fenestrazione dei vasi facilita l'intravasazione delle cellule tumorali.
Fasi dell'angiogenesi tumorale
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Ipossia
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Degradazione proteolitica
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Migrazione delle cellule del fronte di crescita (tip cells)
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Formazione di tubi
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Regolazione delle dimensioni dei vasi
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Polarizzazione verso l'area tumorale
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Il parenchima tumorale cresce vicino ai vasi sanguigni.
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Quando i tumori superano i 2 mm, si passa da una condizione avascolare a vascolare, si attiva IF (fattore di induzione) e vengono trascritti geni per i fattori di crescita.
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I fattori di crescita, agendo sui recettori delle cellule endoteliali, attivano segnali di proliferazione.
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Le cellule endoteliali proliferano e le cellule tumorali producono metalloproteinasi, causando il distacco dei periciti dai vasi preesistenti.
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Le prime cellule endoteliali attivate diventano "tip cells", che guidano la crescita del vaso, seguite dalle "stolk cells", che proliferano per creare il vaso.
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Il recettore NOTCH sulle cellule endoteliali favorisce la stabilizzazione e la ramificazione dei vasi. L'ipersprouting (crescita eccessiva) crea ramificazioni dei tubi neoformati.
"Sprouting"
- Il "sprouting", ovvero l'iperproduzione di cellule endoteliali e la formazione di nuovi vasi, favorisce la crescita delle cellule endoteliali e l'intravasazione delle cellule tumorali.
- Le cellule tumorali producono sostanze che attivano le piastrine, che si organizzano a formare uno scudo protettivo attorno alle cellule tumorali.
- Le cellule tumorali ricoperte da piastrine possono intravasare nei vasi neoformati e viaggiare nel circolo ematico, raggiungendo siti secondari, iniziando il processo di metastatizzazione.
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Description
Questo quiz esplora il ruolo del microambiente cellulare nella proliferazione delle cellule tumorali. Si discute come le cellule tumorali si adattino a condizioni avverse e quali caratteristiche le rendano più invasive. Scopri conoscenze chiave sull'apoptosi, angiogenesi e metabolismo delle cellule tumorali.
