Historia de la Toxicología

Evolución Histórica

• En el Paleolítico, los humanos comenzaron a identificar sustancias seguras e inseguras para el consumo, utilizando este conocimiento para cazar.
• En Egipto, el "Papiro Ebers" documentó sustancias dañinas para los humanos, indicando un conocimiento toxicológico temprano entre los sacerdotes.
• El "Libro de Job" de la Biblia menciona flechas envenenadas, asociando la palabra toxicología al significado griego de flechas envenenadas.
• Hipócrates estudió los efectos de la ingestión de sustancias, especialmente en sobredosis, y definió el concepto de biodisponibilidad.
• En Roma, Sila promulgó la "Lex Cornelia" para prevenir el envenenamiento.
• En Al-Andalus, el médico Maimónides estudió los efectos de los tóxicos en el organismo y los antídotos.
• Durante la Edad Media, resurgió la figura del catador, y Aqua Toffana, a base de arsénico, fue uno de los venenos más utilizados.
• Catalina de Médicis investigó los efectos de las sustancias en el organismo simulando ayudar a los enfermos.

Siglos XV-XX: Avances en Toxicología

• En el siglo XV, Paracelso estableció las bases de la toxicología, afirmando que la dosis determina si una sustancia es tóxica.
• El siglo XVIII vio el inicio de descubrimientos de elementos y la Revolución Industrial, que llevó al cáncer de escroto en deshollinadores.
• En el siglo XIX, Orfila escribió el primer tratado de toxicología y se le considera el padre de la toxicología.
• Marsh estudió la intoxicación por arsénico y buscó un antídoto. Otto desarrolló técnicas para detectar la nicotina.
• En el siglo XIX, se introdujo el estudio de la medicina experimental, incluyendo la toxicología forense.
• En el siglo XX, se comenzaron a usar fármacos, se descubrieron vitaminas y la radioactividad.
• Se creó la FDA y se publicó el primer decreto sobre pesticidas.
• En 1958, la Cláusula Delaney estableció que ninguna sustancia carcinógena puede añadirse a los alimentos.
• Las sustancias GRAS (Generally Recognized As Safe) se consideran seguras al 100%.

Conceptos Generales en Toxicología

• Toxicología es la ciencia que estudia los efectos adversos de agentes físicos o químicos en organismos vivos.
• Un xenobiótico es cualquier sustancia externa que se incorpora al organismo.
• Intoxicación se refiere al conjunto de alteraciones derivadas de la presencia de un tóxico en el organismo.
• Un tóxico es una sustancia que puede producir un efecto nocivo en un ser vivo, alterando sus equilibrios vitales.
• Un veneno es una sustancia que causa daño, incluso en pequeñas cantidades, con la intención de dañar o matar.
• Todos los venenos son tóxicos, pero no todas las sustancias tóxicas son venenosas.
• Un veneno de serpiente puede matar con una sola gota, mientras que el paracetamol es una sustancia tóxica que puede causar daño hepático en exceso.

Campos de la Toxicología

• Ambiental: estudia las sustancias químicas que contaminan los alimentos, el agua, el suelo o la atmósfera.
• Ocupacional: protege a los trabajadores de sustancias tóxicas, estableciendo límites para cadmio, berilio, arsénico, formaldehído y MOCA.
• Reglamentaria: recopila y evalúa información toxicológica para establecer normas de exposición segura.
• Clínica: analiza enfermedades relacionadas con la exposición a sustancias tóxicas a corto y largo plazo.
• Descriptiva: recopila información toxicológica mediante la experimentación con animales.
• Forense: ayuda a establecer relaciones causa-efecto entre la exposición y los efectos observados.
• Alimentaria: se ocupa de problemas de toxicidad por sustancias tóxicas en los alimentos.

Clasificación de Contaminantes

• Los contaminantes se clasifican según su interés toxicológico en biológicos, químicos, aditivos alimentarios y tóxicos.
• Los tóxicos naturales incluyen la tetradotoxina del pez globo.
• Los cancerígenos, como los HAP's, se forman durante la combustión incompleta de materiales orgánicos.
• Los disruptores hormonales, como el bisfenol A, afectan el estradiol y la testosterona.
• Los alimentostransgénicos incluyen la uva sin semilla.

Clasificación de Contaminantes Por su Origen

• Sustancias de producción animal: químicos en la cría, regulados para asegurar que las hormonas ingeridas no excedan la capacidad de síntesis del organismo.
• Sustancias de producción agrícola: químicos en cultivos, regulados por límites máximos de residuos (LMR), con informes de la UE cada 3 años.
• Contaminación ambiental: sustancias en aire y agua por actividad humana, como el bisfenol A, prohibido en envases y juguetes en España.
• Transformación de alimentos: sustancias resultantes de la fabricación, transporte y almacenamiento, como los HAP’s, la acrilamida y acroleína.
• Contaminación natural: sustancias presentes en el alimento, como la tetradotoxina del pez globo y las micotoxinas de las setas.

Evaluación de la Toxicidad o Toxicología Experimental

• Se basa en estudios toxicológicos que identifican riesgos y límites de seguridad.

Principios de los Ensayos de Toxicidad en Animales

• Los efectos tóxicos en animales deben ser extrapolables a humanos, considerando la dosis por peso.
• La exposición a dosis altas es útil para descubrir posibles riesgos en humanos.

Elementos del Diseño Experimental en Toxicología

• Propiedades físico-químicas: esencial para comprender la naturaleza del tóxico.
• Elección de especie: la manutención y manipulación varían según el animal, como ratas o cerdos.
• Elección de grupos: incluye un grupo de control (con placebo) y grupos tratados con diferentes sustancias.
• Vía de administración: usualmente oral.
• Elección de la dosis, duración del tratamiento y análisis estadístico.

Tipos de Toxicidad Según la Duración del Estudio

• Toxicidad aguda: dosis elevada, duración de 24 horas.
• Toxicidad subaguda/subcrónica: diferentes dosis, de 1 a 3 meses.
• Toxicidad crónica: diferentes dosis, de 6 meses a 2 años.
• Genotoxicidad: daño al material genético.
• Carcinogénesis: formación de cáncer.

Clasificación del IARC

• Grupo 1: evidencia suficiente de que provoca cáncer en humanos, como el tabaco y la radiación solar.
• Grupo 2A: probablemente carcinógeno para humanos, con evidencia en animales, como fritos a altas temperaturas y DDT.
• Grupo 2B: posiblemente carcinógeno para humanos, con evidencia no suficiente en animales, como el humo del tubo de escape y el plomo.
• Grupo 3: evidencias insuficientes en humanos y animales, como el café, mercurio y paracetamol.

Ensayo de Toxicidad Aguda

• Objetivo: determinar el potencial tóxico de una sustancia utilizando dosis altas y observando los efectos en 24 horas.
• Proporciona información sobre la DL50, naturaleza tóxica, relación dosis-respuesta, riesgo por exposición, sexo y especie.

Clasificación de Sustancias Según DL50

• Las sustancias se clasifican en muy tóxicas, tóxicas, nocivas y sin clasificar.

Ensayo de Toxicidad Subaguda/Subcrónica

• En este se aplican tres dosis: alta, intermedia y baja.
• Proporciona información acerca de los efectos tóxicos principales, la relación dosis-respuesta, y la reversibilidad en órganos diana.

Estudios de Toxicidad Crónica

• El NOAEL (Nivel Sin Efecto Adverso Observable) es la dosis máxima sin efectos adversos observables, expresada en mg/kg/día.
• La IDA (Ingesta Diaria Admisible) se calcula como NOAEL/1000 en estudios subcrónicos y subagudos.
• En estudios crónicos, la IDA se calcula como NOAEL/100.
• Estos estudios ayudan a saber si el efecto es acumulable y si hay un periodo de latencia.
• Proporcionan información acerca de la naturaleza de los efectos tóxicos, dosis sin y con efecto, y tiempo de aparición.

Dosis Diaria Admisible

• La IDA o DDA (ingesta diana admisible) se expresa en mg/kg de peso corporal.
• Es la dosis diaria máxima que ingresa en el organismo durante toda la vida sin producir efectos tóxicos en el consumidor.

Factor Pendiente Para Sustancias Cancerígenas Genotóxicas

• Estas sustancias dañan directamente el ADN y aumentan el riesgo de cáncer.
• En estos casos, no se permite ninguna DDA. El peso de la evidencia es cualitativo y el CSF (factor de pendiente) es cuantitativo.
• RPC = CSF x dosis exposición

Relación Dosis-Efecto

• Se usa cuando se hace referencia a un individuo.
• La dosis marca la cantidad real de una sustancia química que entra en el cuerpo y la intensidad de la respuesta biológica es proporcional a la dosis expuesta.

Dosis y Efectos Tóxicos

• Hay dosis que no producen efectos tóxicos, pero si aumentan, los efectos crecen hasta volverse adversos y letales.

Tipos de Relación Dosis-Efecto

• Gradual: el efecto depende de la dosis y el tiempo, siendo la respuesta del organismo a dosis variables de una sustancia química.
• Cuántica: ante una dosis determinada, el individuo presenta el máximo efecto o no experimenta nada.
• La mayoría responde a dosis intermedias debido a la variabilidad biológica, con hipersensibles respondiendo a dosis menores y resistentes a dosis mayores.

Factores a Considerar Para Establecer la Relación Dosis-Respuesta

• Tipo de respuesta, organismo de prueba, duración del experimento, serie de dosis y vía de administración.
• La respuesta varía entre especies (interespecie) y dentro de la misma especie (intraespecie).
• Es esencial conocer esta relación para definir el intervalo entre la dosis inocua y la tóxica de un agente.

Curvas Dosis-Respuesta

• Para sustancias esenciales (vitaminas, nutrientes), la curva tiene forma de U, indicando efectos adversos a concentraciones muy bajas.
• Al aumentar la dosis, se llega a una zona sin efectos adversos (homeostasis), pero un aumento excesivo causa efectos tóxicos.
• La hipérbola muestra cómo el efecto aumenta con la dosis hasta alcanzar un efecto máximo, haciéndose asintótica. La parte lineal se usa para determinar el 50% de la respuesta.
• La dosis umbral es aquella por debajo de la cual la probabilidad de una respuesta tóxica es nula.
• El NOAEL es cuando no hay efectos adversos observables y el LOAEL es cuando hay bajos niveles de efectos observables.

Potencia y Eficacia

• La potencia se refiere a la dosis necesaria para conseguir grandes efectos.
• La eficacia es el porcentaje de respuesta que tiene la población.

Índice Terapéutico

• Es la relación entre la dosis tóxica y la dosis deseada. Un índice mayor indica mayor seguridad del fármaco.
• Se calcula dividiendo la DL50 entre la DE50; un IT > 10 indica una buena separación entre las curvas. El margen de seguridad compara el comportamiento de los gráficos y requiere determinar la DL1 y la DE99.

Parámetros en Toxicología Alimentaria

• La Ingesta Diaria Admisible (IDA) es la cantidad de una sustancia química, expresada en mg/Kg, que puede ser ingerida diariamente sin riesgo para la salud.
• Se utiliza en problemas que preguntan sobre intoxicación general y se calcula como IDA = NOAEL / factor de seguridad.
• La Dosis de Referencia Aguda (DRfA) es la cantidad mínima a ingerir de una sustancia por unidad de masa corporal para producir intoxicación aguda.
• La Legislación internacional proporciona este dato, expresado en mg sustancia ingeridos/kg peso corporal.
• El Límite Máximo de Residuos (LMR) es la cantidad máxima de una sustancia química expresada en mg/kg de alimento sin riesgo para la salud, calculado como LMR = IDA x Peso corporal / Peso alimento.

Clasificación de las Intoxicaciones

• Aguda: aparición de síntomas dentro de las 24 horas.
• Crónica: resultado de exposiciones repetidas.
• Aguda sobre crónica: exposición aguda sobre una base de exposiciones crónicas al mismo agente.

Grado de Afectación en Intoxicaciones

• Leve: cuadro clínico reversible y no grave.
• Moderada: cuadro clínico medianamente grave, pero no mortal.
• Severa: cuadro clínico grave y mortal.

Efecto del Tóxico

• Para tener un efecto tóxico, debe existir interacción entre el compuesto y el organismo biológico.
• El desarrollo debe seguir criterios como contacto establecido para que el tóxico sea transportado desde el exterior, solubilidad y tendencia al equilibrio.
• Un tóxico hidrosoluble llega al hígado, mientras que uno liposoluble se transporta hacia la bilis.

Factores que Modifican la Toxicidad

• La intensidad de la reacción tóxica depende de la dosis, que se refiere a la concentración del tóxico libre y activo a nivel del receptor.

Permeabilidad

• Es la capacidad del tóxico para atravesar la membrana biológica sin sufrir destrucción metabólica o eliminación.
• Las sustancias no ionizadas, sin carga, muestran una permeabilidad que depende del tamaño y la solubilidad (liposolubilidad).

Sensibilidad

• Tiene que ver con el receptor; un receptor más sensible puede amplificar la dosis.

Factores Ambientales que Modifican la Toxicidad

• Condiciones climáticas: influyen en la farmacocinética, afectando el equilibrio iónico en el SNC.
• Actividad lumínica: intensifica trastornos tóxicos y causa reacciones de hipersensibilidad.
• Temperatura ambiental: aumenta la velocidad de reacciones químicas y favorece la vasodilatación cutánea.
• Presión atmosférica: influye en la absorción de gases y vapores, intensificando la interacción con receptores (mayor presión, mayor absorción).

Factores Individuales que Modifican la Toxicidad

• Especie, raza (la raza negra es más resistente a la mayoría de los venenos), sexo y edad.
• En niños, el vaciamiento gástrico es más lento, pero la absorción intestinal es mayor, y la barrera hematoencefálica es más permeable.
• En ancianos, la motilidad intestinal disminuye y prevalece la hipoalbuminemia.
• Con la edad, aumenta el tejido adiposo, mientras disminuyen la masa muscular y el agua total, y la función renal y hepática disminuye.

Otros Factores

• Estado de salud: la insuficiencia hepática y renal prolongan la vida media del tóxico.
• Dieta: una dieta baja en proteínas aumenta el riesgo de intoxicación.

Administración del Tóxico

• Vía de absorción: el orden de mayor a menor velocidad es intravenosa > respiratoria > rectal > digestiva > cutánea.
• Concentración del tóxico: cuanto mayor sea, mayor será la toxicidad.
• Velocidad de administración: afectada por el medio o vehículo en que va disuelto el tóxico.
• Coincidencia con otro tóxico: la absorción simultánea puede modificar la toxicocinética y causar fenómenos de multiplicación o disminución.

Toxicocinética

• Se ocupa del estudio del curso temporal del xenobiótico desde que éste se absorbe hasta su eliminación.

Mecanismos de Transporte

• La membrana biológica, similar a un mosaico fluido, está formada por una doble capa de fosfolípidos.
• Las sustancias lipídicas la penetran con facilidad, no así las hidrosolubles e ionizadas.

Difusión Pasiva

• Se basa en el movimiento de moléculas a favor del gradiente de concentración a través de la membrana.
• Interviene en la absorción por vía respiratoria y digestiva.
• La velocidad está relacionada con el área de superficie, la diferencia de concentración y la distancia a través de la membrana.
• Los factores son el tamaño o peso molecular, la forma del tóxico y el grado de ionización.
• Las formas no ionizadas son más liposolubles, y los ácidos débiles se absorben con facilidad en medios ácidos.
• La liposolubilidad es un factor importante, por lo que un valor alto significa que es más liposoluble.

Filtración

• Se realiza a través de los poros o canales de la membrana, permitiendo el paso de iones, electrólitos y compuestos hidrófilos.
• Estos poros pueden ser de tipo proteico o huecos intra o extracelulares.

Transporte Activo

• Implica el paso de sustancias en contra de un gradiente de concentración, gracias a un transportador o carrier y al consumo de energía en forma de ATP.
• Pocos tóxicos se absorben por este sistema, por similitud con sustancias fisiológicas.
• La glicoproteína P puede ser sobreexpresada por células tumorales, explicando resistencias a fármacos antitumorales.

Difusión Facilitada

• Ocurre a favor de un gradiente de concentración y requiere una proteína o carrier, pero no consume energía (ej. GLUT).

Endocitosis

• La célula envuelve y absorbe grandes moléculas o partículas.
• Fagocitosis: la célula incorpora partículas grandes (tóxicos, bacterias) y las destruye (sistema inmune).
• Pinocitosis: la célula incorpora líquidos o moléculas pequeñas, como las vitaminas A, D y E.

Absorción

• Es el proceso por el cual un tóxico atraviesa la membrana y las capas de células hasta llegar al torrente sanguíneo.
• La cantidad y velocidad dependen de la forma del químico y la ruta de absorción, el etanol es rápidamente absorbido en el TGI, pero no bien a través de la piel y el mercurio muestra un comportamiento similar.

Vías de Absorción: Digestiva

• Es la más frecuente en intoxicaciones accidentales o intencionales.
• Los contaminantes en agua y alimentos penetran por esta vía, y el lugar de mayor absorción es el estómago e intestino delgado (duodeno).
• Una sustancia química debe resistir la acción de enzimas, el pH estomacal, la biodegradación y la biotransformación hepática.

Vías de Absorción: Respiratoria

• Permite la absorción de gases, vapores y polvos, lo que conduce a gravedad agudas.
• Al no pasar el hígado las defensas se reducen y la nasofaringe retiene el 50% de partículas de >8 micras por el moco y cilios.
• El epitelio traqueobronquial segrega moco y una capa líquida compuesta por agua, lípidos y secreciones.
• Al llegar al alveolo, el sistema inmune intenta eliminar el tóxico; si no lo consigue se expande a través de la sangre de forma pasiva.

Vías de Absorción: Cutánea

• Algunos tóxicos pueden ser absorbidos cutáneamente, pero requiere pasar primero por la epidermis.
• La absorción es lenta y difícil, pero favorecida por lesiones; es más rápida a través de glándulas sudoríparas y folículos pilosos.
• Los tóxicos liposolubles absorbidos incluyen organofosforados, anilinas y derivados nitrados del benceno; las sustancias hidrosolubles utilizan soluciones de continuidad como las glándulas.

Distribución de Tóxicos

• Es el paso del tóxico desde la sangre hacia los diferentes tejidos.
• Las moléculas hidrosolubles facilitan esta distribución, dado que el medio es la sangre o linfa.
• Para generar daño, el tóxico debe estar libre; al unirse a proteínas, forma un complejo grande que no se fija a receptores.

Propiedades y Factores en la Distribución de los Tóxicos

• Afinidad a proteínas: el tóxico se une a proteínas tanto en sangre como en tejidos.
• Coeficiente de partición: los tóxicos hidrosolubles se distribuyen por todo el organismo, mientras que los liposolubles se acumulan selectivamente en ciertos tejidos como el hígado.
• Fijación selectiva: la capacidad de fijación depende de las características de la sustancia y del tejido (ej., el plomo y calcio en huesos).
• Grado de ionización: depende del pKa de la sustancia y puede modificarse manipulando el pH.

Aspectos a Considerar en la Distribución de Tóxicos

• Vascularización: los tejidos con mayor aporte sanguíneo incorporan el tóxico.
• En general, el cerebro, el corazón y riñón son los más vascularizados, seguidos por el músculo, la piel y los tejidos óseo y adiposo.
• Tipo de Intoxicación: la fijación de tóxicos varía según la intoxicación sea aguda o crónica.
• El plomo en la aguda se fija en el hígado y riñón, y en la crónica en la médula ósea.

Metabolismo

• La Biotransformación consiste en el conjunto de transformaciones que sufre un tóxico en el organismo.
• Tiene como objetivo formar un compuesto hidrosoluble, poco tóxico y fácilmente eliminable.
• Una sustancia liposoluble siempre encontrará una membrana donde disolverse.
• Se realiza en dos fases: la fase I transforma el tóxico en metabolito mediante la oxidación, reducción o hidrólisis, y la fase II une el tóxico a otra molécula para volverlo más hidrosoluble y facilitar la excreción.

Oxidación

• Es la reacción más importante y se realiza fundamentalmente en los microsomas hepáticos.
• Las reacciones de oxidación también se producen por alcohol deshidrogenasa, aldehído deshidrogenasa y xantino-oxidasa.
• Las enzimas que actúan en la Fase I son las monooxigenasas.
• Las monooxigenasas dependientes del citocromo P-450 (CYP450), contienen Fe y requieren NADPH y POR.

Reacciones de Oxidación

• Desulfuración Oxidativa: la pérdida de un átomo de S y su sustitución por uno de O2.
• Sulfo-oxidación: unión de un átomo de oxígeno y uno de azufre

Reducción e Hidrólisis

• Reducción: consiste en la pérdida de oxígeno o la adición de H2.
• Hidrólisis: es el desdoblamiento químico de una sustancia mediante agua con poca importancia.

Reacciones de Fase II: Conjugación

• Se produce la unión del tóxico transformado con un compuesto o ligando endógeno.
• El tóxico se une covalentemente a ác. glucurónico, sulfato y glutatión. El proceso de metabolización tiene interés toxicológico porque puede generar mecanismos de detoxificación, nuevas sustancias más tóxicas, explicar el mecanismo patogénico y permitir el diagnóstico y tratamiento.

Factores en la Biotransformación de Tóxicos

• Intrínsecos: Liposolubilidad, unión a proteínas, dosis y vía de entrada.
• Individuales: Especie, raza, edad, sexo, polimorfismos genéticos, nutrición y enfermedades.

Excreción

• La velocidad de eliminación es otro factor importante en la toxicidad de un xenobiótico.
• El riñón, los pulmones, la saliva y el sudor son los principales medios de excreción hidrosoluble, mientras que la bilis y la leche materna excretan tóxicos liposolubles.
• En los riñones, la eliminación puede ocurrir por filtración glomerular, secreción tubular (transporte activo) y reabsorción tubular pasiva.