Historia de la Toxicología

Evolución Histórica

• Desde el Paleolítico, el ser humano primitivo aprendió a identificar sustancias seguras y peligrosas para cazar.
• El "Papiro Ebers" de Egipto contenía registros de sustancias dañinas para el hombre, conocimiento en posesión de los sacerdotes.
• En la Biblia, el "Libro de Job" menciona flechas envenenadas, asociando la toxicología con el concepto griego de flechas envenenadas.
• Hipócrates estudió los efectos de la ingestión de sustancias, especialmente en sobredosis, definiendo la biodisponibilidad.
• En Roma, Sila promulgó la "Lex Cornelia" para combatir el envenenamiento.
• En Al-Ándalus, Maimónides estudió los efectos de los tóxicos en el organismo, investigando venenos y antídotos.
• Durante la Edad Media, resurgió la figura del catador, para proteger de envenenamientos, siendo "Aqua Toffana" a base de arsénico un veneno común.
• Catalina de Médicis estudió los efectos de sustancias en el organismo simulando ayuda a enfermos.
• En el siglo XV, Paracelso sentó las bases de la toxicología, afirmando que la dosis determina si una sustancia es tóxica.
• En el siglo XVIII, los descubrimientos de elementos y la Revolución Industrial incrementaron el cáncer de escroto en deshollinadores.
• En el siglo XIX, Orfila escribió el primer tratado de toxicología, siendo considerado el padre de la toxicología.
• Marsh estudió la intoxicación por arsénico buscando un antídoto, Otto desarrolló técnicas para detectar nicotina, y se introdujo la medicina experimental.
• En el siglo XX, la farmacología avanzó con el descubrimiento de vitaminas y la radioactividad.
• Se creó la FDA y se publicó el primer decreto sobre pesticidas, seguido por la Cláusula Delaney en 1958, que prohibió añadir sustancias cancerígenas reconocidas a alimentos.
• Las sustancias GRAS (Generally Recognized As Safe) se definen como seguras al 100%.

Conceptos Generales

• Toxicología: Estudio de los efectos adversos de agentes físicos o químicos en seres vivos.
• Xenobiótico: Sustancia externa que se incorpora al organismo.
• Intoxicación: Conjunto de alteraciones derivadas de la presencia de un tóxico en el organismo.
• Tóxico: Sustancia que puede producir un efecto nocivo en un ser vivo, alterando sus equilibrios vitales dependiendo de la dosis.
• Veneno: Sustancia que causa daño al introducirse en un organismo, incluso en pequeñas cantidades, con intención de dañar o matar. Todos los venenos son tóxicos, pero no al revés.
• Ejemplo de veneno: El veneno de serpiente puede matar con una gota.
• Ejemplo de sustancia tóxica: El paracetamol es seguro en dosis normales, pero puede causar daño hepático en exceso.

Campos de la Toxicología

• Existen 7 campos dentro de la toxicología:
• Toxicología Ambiental: estudia sustancias químicas que contaminan alimentos, agua, suelo y atmósfera.
• Toxicología Ocupacional: protege a trabajadores de sustancias tóxicas, estableciendo límites para cadmio, berilio, arsénico, formaldehído y MOCA.
• Toxicología Reglamentaria: recopila y evalúa información toxicológica para establecer normas de exposición seguras.
• Toxicología Clínica: analiza enfermedades relacionadas con la exposición a sustancias tóxicas a corto y largo plazo.
• Toxicología Descriptiva: recopila información toxicológica mediante experimentación con animales.
• Toxicología Forense: ayuda a establecer relaciones causa-efecto entre exposición y efectos.
• Toxicología Alimentaria: aborda problemas de toxicidad derivados de sustancias tóxicas en alimentos.

Clasificación de Contaminantes

• Se clasifican según su interés toxicológico en:
• Contaminantes biológicos.
• Contaminantes químicos.
• Aditivos alimentarios.
• Tóxicos.
• Tóxicos naturales: tetradotoxina del pez globo.
• Cancerígenos: HAP's formados por combustión incompleta.
• Disruptores hormonales: Bisfenol A, que afecta al estradiol y la testosterona.
• Alimentos transgénicos: como la uva sin semilla.
• Según su origen, se clasifican en:
• Sustancias de producción animal: químicos usados en la cría, requiriendo límites de seguridad para no exceder la capacidad de síntesis hormonal del organismo.
• Sustancias de producción agrícola: Químicos usados en cultivos, regulados diferentemente según el país.
• El Límite Máximo de Residuos (LMR) regula la cantidad máxima permitida de pesticidas en alimentos, con informes trienales de la UE.
• Contaminación ambiental: Sustancias en aire y agua por actividad humana.
• El Bisfenol A, disruptor endocrino volátil, prohibido en envases y juguetes en España, pero en todos los productos en Francia.
• Transformación de alimentos: fabricación, transporte y almacenamiento alterando la composición (ej., HAP's, acrilamida y acroleína).
• Contaminación natural: Sustancias presentes en el alimento, como la tetradotoxina en huevas de pez globo y micotoxinas en setas.

Evaluación de la Toxicidad o Toxicología Experimental

• Se basa en estudios toxicológicos y en la identificación de riesgos y límites de seguridad.
• Se basa en dos principios:
• Extrapolación de efectos tóxicos en animales a humanos considerando la dosis por peso.
• Descubrimiento de riesgos humanos mediante exposición de animales a altas dosis.
• Diseño experimental:
• Propiedades físico-químicas: Conocer la naturaleza del tóxico.
• Elección de especie: Considerar diferencias entre especies animales.
• Elección de grupos: Incluir control positivo, negativo (placebo) y grupos tratados con la sustancia.
• Vía de administración: Generalmente oral.
• Elección de la dosis.
• Duración del tratamiento.
• Análisis estadístico.
• Tipos de toxicidad según duración:
• Aguda: Dosis elevada, duración de 24 horas.
• Subaguda/Subcrónica: Varias dosis, de 1 a 3 meses.
• Crónica: Varias dosis, de 6 meses a 2 años.
• Genotoxicidad: Daño al material genético.
• Carcinogénesis: Formación de cáncer.
• IARC (International Agency for Research on Cancer): Clasificación del grado de certeza de que una sustancia pueda causar cáncer:
• Grupo 1: Evidencia suficiente en humanos (ej., tabaco, radiación solar).
• Grupo 2A: Probablemente carcinógeno en humanos, evidencia en animales (ej., fritos a altas temperaturas, DDT).
• Grupo 2B: Posiblemente carcinógeno en humanos, evidencia no suficiente en animales (ej., humo de tubo de escape, plomo).
• Grupo 3: Evidencia insuficiente en humanos y animales (ej., café, mercurio, paracetamol).

Ensayo de Toxicidad Aguda

• Su objetivo es determinar el potencial tóxico de una sustancia utilizando una dosis elevada para observar los efectos en 24 horas.
• Proporciona información sobre:
• DL50: Dosis letal para el 50% de la población, expresada en mg de sustancia por kg de peso corporal.
• Naturaleza tóxica: Características y efectos de la sustancia tóxica.
• Relación dosis-respuesta: Varía según sexo y especie.
• Riesgo por exposición.
• Sexo y especie.
• Se clasifican las sustancias según DL50: Muy tóxicas, tóxicas, nocivas y no clasificadas.

Ensayo de Toxicidad Subaguda/Subcrónica

• Se aplican tres tipologías de dosis: alta, intermedia y baja.
• Proporciona información sobre: efectos tóxicos principales, relación dosis-respuesta, órganos diana implicados y reversibilidad.

Ensayo de Toxicidad Crónica

• Estudia el NOAEL (Nivel sin Efecto Adverso Observable), expresado en mg/kg/día.
• Los estudios subcrónicos y subagudos calculan la IDA (Ingesta Diaria Admisible) como NOAEL/1000.
• Este estudio ayuda a determinar si el efecto tóxico es acumulable a y con un periodo de latencia.
• En este estudio se utiliza el NOAEL para calcular la IDA o DDA (ingesta diaria admisible), indicando la dosis máxima diaria segura a lo largo de la vida, expresada en mg/kg de peso corporal.
• En estudios crónicos la IDA se calcula como NOAEL/100.

Ejemplo de Cálculo de Riesgo con Arsénico

• El riesgo de cáncer es proporcional a la dosis.
• Dosis diaria vitalicia se calcula con la cantidad de sustancia ingerida.
• La fórmula RPC = CSFxdosisexposición determina el riesgo.

Relación Dosis-Efecto

• La misma se utiliza cuando se refiere a un individuo, mientras que en poblaciones se usa dosis-respuesta.
• La dosis es la cantidad real de sustancia química que entra al cuerpo.
• Dosis que no dan efectos tóxicos pueden ser letales si se aumentan.
• Puede ser de dos tipos:
• Gradual: El efecto depende de la dosis y el tiempo, siendo la respuesta del organismo variable ante la sustancia.
• Cuántica: Ante una dosis determinada, el individuo presenta el máximo efecto o ninguno, variando la respuesta individual.

Relación Dosis-Respuesta

• La intensidad de la respuesta biológica es proporcional a la dosis expuesta sobre el organismo.
• Para determinar la relación dosis-respuesta de un xenobiótico:
• Tipo de respuesta.
• Organismo de prueba.
• Duración del experimento.
• Serie de dosis.
• Vía de administración.
• Conocer la relación dosis-respuesta ayuda a definir el intervalo entre la dosis inocua y la tóxica.
• La respuesta varía entre especies (interespecie) e incluso dentro de la misma especie (intraespecie).
• En sustancias esenciales (vitaminas), la curva dosis-respuesta tiene forma de "U", indicando efectos adversos con dosis bajas o altas, y homeostasis en dosis intermedias.
• La hipérbola muestra que al aumentar las dosis, el efecto se incrementa hasta alcanzar un máximo, volviéndose asintótica la curva.
• En la parte lineal se toma el valor de 50% de la respuesta.

Conceptos Clave en la Relación Dosis-Respuesta

• La dosis umbral establece que por debajo de ciertas dosis, la probabilidad de respuesta tóxica es nula.
• El NOAEL es cuando no hay efectos adversos observables, y el LOAEL cuando los efectos son bajos.
• DL50 (A) > DL50 (B): Se necesita menor dosis de A para máxima respuesta.
• Pendiente (A) > Pendiente (B): Menos dosis de A da mayor respuesta.
• Umbral (A) > Umbral (B): Se necesita más dosis de A para activar.
• Cancerígenos: Actúan de forma lineal; cuán más se aumenta la dosis, más daño causan.
• Potencia: Dosis necesaria para conseguir grandes efectos.
• Eficacia: Porcentaje de respuesta en la población.
• El índice terapéutico es la relación entre la dosis tóxica y la dosis deseada, a mayor relación, mayor es la seguridad del fármaco.
• Se calcula dividiendo DL50/DE50 siendo un IT > 10 una señal de seguridad.
• El margen de seguridad compara comportamientos en gráficos, determinando DL1 y DE99.

Parámetros en Toxicología Alimentaria

• IDA (Ingesta Diaria Admisible): Cantidad de sustancia química, expresada en mg/Kg de peso corporal de una persona, que puede ser ingerida toda la vida sin riesgos para la salud.
• se utiliza en problemas sobre una Intoxicación general, y resulta del cálculo IDA = NOAEL/Factor Seguridad
• DRfA: Cantidad mínima que produce intoxicación aguda por unidad de masa corporal del consumidor, establecida por la legislación internacional.
• LMR (Límite Máximo de Residuos): Cantidad máxima de sustancia en mg/kg de alimento sin riesgos, calculado como LMR= IDA x Peso corporal/ Peso alimento.

Clasificación de las Intoxicaciones

• Según el tipo de exposición:
• Aguda: Aparición dentro de 24 horas.
• Crónica: Consecuencia de exposiciones repetidas.
• Aguda sobre crónica: Exposición aguda sobre una base crónica.
• Según el grado de afectación:
• Leve: Cuadro clínico reversible y no grave.
• Moderada: Cuadro clínico medianamente grave, pero no mortal.
• Severa: Cuadro clínico grave y mortal.

Efecto del Tóxico

• Para que exista un efecto tóxico, tiene que haber una interacción entre el compuesto y el organismo biológico cumpliendo los siguientes criterios:
• Que se establezca contacto para que el tóxico se transporte desde el medio externo hasta el interior
• La solubilidad del compuesto
• La inclinación a que la reacción tienca al equilibrio
• Tóxicos hidrosolubles van al hígado, mientras que los liposolubles acaban transportándose a la bilis.

Factores que Modifican la Toxicidad

• La intensidad de la reacción tóxica depende de:
• Dosis: Concentración del tóxico a nivel del receptor.
• Permeabilidad: Capacidad para atravesar membranas biológicas y llegar a los receptores sin ser destruido, siendo mayor en sustancias no ionizadas y en liposolubles.
• Sensibilidad: Si el receptor es más sensible, amplifica la dosis.
• Factores Ambientales: Exógenos o físicos, incluyen:
• Condiciones climáticas: Influyen en la farmacocinética alterando el SNC mediante cambios iónicos.
• Actividad lumínica: Intensifica trastornos tóxicos y reacciones de hipersensibilidad.
• Temperatura ambiental: Aumenta la velocidad de reacciones químicas y la vasodilatación cutánea incrementando la cantidad del tóxico que llega a los receptores.
• Presión atmosférica: Influye en la absorción/eliminación de gases y vapores.
• Factores Individuales: Endógenos o biológicos, incluyen:
• Especie.
• Raza: La raza negra es más resistente a los venenos.
• Sexo.
• Edad: Los niños tienen vaciamiento gástrico más lento y mayor absorción intestinal, mientras que los ancianos tienen menor motilidad intestinal e hipoalbuminemia, resultando en diferentes proporciones de tóxico libre.
• Estado de salud: La insuficiencia hepática y renal aumentan la vida media del tóxico
• Dieta: Una dieta baja en proteínas eleva los riesgos de intoxicación.
• Administración: La absorción dependerá de si es intravenosa, respiratoria, rectal, digestiva o cutánea.
• Concentración del tóxico: a mayor concentración del tóxico, mayor es su toxicidad.
• Velocidad de administración: Puede verse alterada dependiendo el vehículo en que se disuelva la sustancia, dependiendo también si está en reposo o haciendo ejercicio.
• Coincidencia con otro tóxico: El efecto dependerá de si hay modificaciones toxicocinéticas, fenómenos de multiplicación o disminución

Toxicocinética

• Es la relación entre el organismo y los tóxicos.
• Dependerá de la respuesta del organismo frente a esos tóxicos.
• Ésta, a su vez, dependerá de la cantidad administrada y de los diferentes procesos que integran la toxicocinética.
• Los diferentes mecanismos de transporte dependen de la membrana biológica semipermeable (mosaico fluido).

Mecanismos de Transporte

• La membrana se compone por una doble capa de fosfolípidos con cabezas polares.
• Es fácilmente permeable a sustancias lipídicas y difícilmente permeable a sustancias hidrolubles o ionizadas.
• Difusión pasiva:
• Moléculas se mueven a favor del gradiente de concentración.
• Interviene en la absorción por vía respiratoria y digestiva.
• La velocidad de difusión se basa en la ley de Fick, donde la constante K depende de:
• Tamaño o peso molecular: a mayor tamaño, mayor dificuldad para que se atraviese la membrana.
• Forma: En formas divididas, hay más superficie y mayor solubilidad.
• Grado de ionización: Depende del pH. Las formas no ionizadas son más liposolubles.
• Liposolubilidad: a mayor valor de substancia, más liposoluble será la substancia.
• Filtración: Se realiza a través de los poros o canales de la membrana, pudiendo pasar: iones, electrólitos, compuestos hidrófilos de tipo proteico o huecos intra o extracelulares.
• Transporte activo:
• El paso de los tóxicos en este método se producirá en contra de un gradiente de concentración.
• Para que ocurra, se requiere energía en forma de ATP, y un transporte/carrier.
• Pocos tóxicos se absorben mediante este sistema, siendo parecidos o asemejándose a determinadas sustancias fisiológicas.
• Glicoproteína P: Expresado por células tumorales que hacen que se produzca una resistencia a fármacos quimioterápicos y antitumorales, y es expulsada gracias al transporte activo que hace la Glicoproteína P.
• Difusión facilitada:
• Se realiza a favor de un gradiente de concentración.
• Requiere proteínas o transportes (carriers).
• No requieren energía (GLUT).
• Endocitosis: La célula envuelve y absorbe las moléculas o partículas (FAgocitosis/Pinocitosis)
• La fagocitosis hace que la célula incorpore partículas grandes y las destruye, a través del sistema inmune.
• La pinocitosis hace que la célula incorpore partículas líquidas o de pequeño tamaño, como las vitaminas A, D, y E.

Absorción

• La misma es el estudio del xenobiótico desde su absorción hasta su eliminación.
• Proceso por el cual un tóxico atraviesa membranas y capas de células hasta llegar al torrente sanguíneo.
• La forma del químico y la ruta de absorción puede variar dependiendo de la cantidad y la velocidad de absorción.
• Por ejemplo: El etanol se absorbe rápidamente en el TGI, pero no se absorbe bien a través de la piel, mientras que El Mercurio se absorbe rápidamente pero con menor absorción en el TGI.
• Las principales vías de absorción son por:
• Vía digestiva: Siendo la vía más frecuente en las intoxicacione accidentales.
• Por esta vía acceden contaminantes a través del agua y los alimentos.
• El lugar con mayor acierto a la hora de absorber los componentes es el estómago y el intestino delgado.
• La sustancia química debe ser resistente a las acciones de las enzimas y al pH, y por su biodegradación y transformación a través de las enzimas hepáticas.
• Vía respiratoria: Por esta vía se absorben los tóxicos tales como: gases, vapores y polvos, que llevan a agravar la situación del resto.
• Al no pasar el tóxico por el hígado, los mecanismos de defensa y metabolización no son eficaces.
• La nasofaringe retiene al 505 de las partículas ya que esta recubierta de moco y cilios.
• En la zona traqueobronquial ya hay un epitelio protector que va a segregar moco compuesto por agua, lípidos entre otros.
• Al llegar al alveolo este moco es eliminado con pus a través del sistema inmune.
• Puede llegar a la sangre por difusión pasiva
• Cútanea: Algunos tóxicos también pueden verse absorbidos a través de la piel.
• Siempre será determinante la absorción dependiendo de la epidermis.
• La absorción a través de la epidermis será difícil y lenta, en diferencia a si el tóxico se absorbe a través de los conductos sudoríparos (más rápida y fácil).
• Los tóxicos liposolubles se absorben mejor por la piel: Organofosforados, anilinas entre otros.

Distribución

• El paso del tóxico desde la sangre hacia los diferentes tejidos
• Moléculas que facilitan la distribución son hidrosolubles.
• Para generar un daño, la substancia debe ser libre y unirse a las proteínas.
• Propiedades que rigen la distribución:
• Afinidad a las proteínas: en los tejidos, el tóxico se fija a las proteínas.
• Coeficiente de partición: tóxicos hidrosolubles tiene mayor facilidad de ser distribuídos por el resto del organismo, en diferencia a los tóxicos liposolubles.
• Fijación selectiva: capacidad de quedarse en un tejido dependiendo de la substancia y el tejido.
• Grado de ionización: depende del PKa de la sustancia que se puede modificar manejando el PH, o dando lugar a reservorios transcelulares, o cavidades gástricas.
• Es relevante considerar lo siguiente:
• Vascularización: los tejidos donde más aporte sanguíneo llega tendrá mayor toxicidad
• Tipo de intoxicación: la fijación de los tóxicos no será igual en una intoxicación crónica o aguda.
• En el caso agudo, el plomo va a llegar al hígado y el riñón, mientras que la crónica hará que el plomo llegue a a la médula ósea.
• en el caso del Benceno agudo, este fija en al SNC, provocando depresión, mientras que en el caso de la crónica, se fija también en médula ósea, generando aplasia medular.

Metabolismo

• La Biotransformación consiste en un conjunto de transformaciones que sufre un tóxico.
• Su objetivo final es el de componer un compuesto hidrosoluble y es fácilmente eliminiable.
• Una sustancia va a a encontrar siempre una membrana a la que adherirse.
• La misma siempre consta de 2 fases:
• Fase I: consiste en la transformación del tóxico a metabolito gracias a la oxidación, reducción e hidrólisis.
• Fase II: es cuando el tóxico une a otra molécula y vuelve a hidrosolubilizarlo.
• Oxidación: ES la reacción más relevante que tiene lugar en los microsoomas hepáticos.
• Existen, a parte, otros sistemas de oxidación , entre ellos los del alcohol deshidrogenasa, aldehídas etc.
• Las principales enzimas implicadas con las monooxigenasas.
• La reducción, pérdida de oxígeno o adición de H2.
• Hidrólisis (se da la destrucción química usando agua). Poco relevante excepto en algunos de los casos. Hay que tener en cuenta el proceso de metabolización cuando se estudian los tóxicos con ayuda : Mecanismo detoxificante Probabilidad de una substancia más tóxica Mecanismo patogénico Diagnóstico y tratamiento

Excreción

• El sitio y el tipo de eliminación es de suma importancia.
• Va a depender de la vía de excreción hidrosoluble; riñón, pulmones, saliva, y sudor.
• Por otra parte, los lípidos se excretan por bilis y leche materna.
• Renal: la eliminación urinaria procede de tres mecanismos:
• Filtración glomerular - debe ser hidrosoluble y de proteínas.
• Secreción tubular: es un método de transporte activo por fármacos y substacias, y en la pasiva las liposubles son reabsorbidas.
• Siempre influirá el ph sobre ella.