Glicogeno: Struttura, Funzione e Metabolismo

Glicogeno Struttura e Funzione

• Il glicogeno funge da riserva di glucosio negli animali, concentrato soprattutto nel fegato e nei muscoli.
• Nel fegato, il glicogeno regola la glicemia, specialmente tra i pasti. Nei muscoli, alimenta la contrazione muscolare.
• L'insulina inibisce la glicogenolisi e stimola la glicogenosintesi, mentre adrenalina e glucagone hanno l'effetto opposto nel metabolismo del glicogeno.
• Il glicogeno è una riserva energetica vitale per il metabolismo corporeo, ma ha scarso valore alimentare diretto a causa della sua rapida trasformazione post-mortem in acido lattico.
• Il fegato contiene il 10% del suo peso in glicogeno e regola la glicemia depositando glucosio (glicogenosintesi) o rilasciandolo (glicogenolisi) in risposta alle necessità metaboliche.
• Le riserve di glucosio (per energia) si trovano principalmente nel fegato e nei muscoli scheletrici. Il fegato distribuisce il glucosio a vari tessuti, mentre i muscoli lo usano a livello locale.
• Il cervello e la muscolatura scheletrica sono i maggiori consumatori di glucosio tramite la via aerobica; i globuli rossi e il muscolo cardiaco consumano glucosio rimanente.
• Le molecole di glucosio sono legate tramite legami α-1,4, mentre i pallini neri rappresentano molecole di glucosio collegate mediante legami α-1,6, che costituiscono un punto di ramificazione.

Glicogeno e Muscolo Scheletrico

• Il glicogeno abbonda nei muscoli scheletrici (circa i 2/3 della quantità totale nell'organismo) e rappresenta la più importante riserva di energia, con concentrazioni di 12-16 g/kg o 200-300 g totali.
• Rispetto al glicogeno epatico, il glicogeno muscolare presenta catene più corte e ristrette all'uso muscolare, senza possibilità di essere immesso nel sangue.
• Nelle attività fisiche leggere, viene utilizzato soltanto una piccola parte del glicogeno muscolare.
• L'uso di glicogeno aumenta con l'intensità dell'esercizio e assume importanza nelle attività di media-alta intensità.
• L'esaurimento del glicogeno induce gli atleti ad un crollo della prestazione, a causa delle difficoltà di consumare grassi in assenza di carboidrati.

Glicogeno e Fegato

• Il fegato rappresenta la seconda riserva di glicogeno più importante, con una capacità di accumulo a parità di peso persino maggiore dei muscoli scheletrici: circa 80-100 g, su un peso totale di circa 1,5 kg.
• Il fegato immagazzina il glucosio in eccesso dal flusso sanguigno, sintetizzandolo in glicogeno, o lo rilascia nella circolazione sanguigna convertendo il glicogeno, mantenendo costante la glicemia.
• Le riserve di glicogeno epatico mantengono stabili i livelli di glicemia per circa 12 ore, dopodiché sopraggiungono stanchezza e debolezza.
• Gli zuccheri in eccesso nel flusso sanguigno vengono convertiti in grasso che viene stoccato nel tessuto adiposo quando le scorte di glicogeno nel fegato e nei muscoli sono sature.

Glicogenosintesi

• La glicogenosintesi è la trasformazione del glucosio in glicogeno che ha luogo nel citoplasma delle cellule del fegato e dei muscoli.
• Nel citosol delle cellule muscolari ed epatiche si trova questo polisaccaride, condensato in grandi granuli con enzimi necessari per la sintesi e la degradazione.
• La glicogenosintesi richiede UDP-glucosio, un primer e 2 enzimi: glicogenosintasi ed enzima ramificante.
• La prima fase prevede la trasformazione del glucosio in glucosio-6-fosfato grazie all'enzima esochinasi. Il glucosio ingerito durante i pasti è inizialmente trasformato in lattato negli eritrociti e poi convertito in glucosio-6-fosfato epatico.
• Nella seconda fase, il glucosio 6-fosfato viene trasformato in glucosio 1-fosfato attraverso l'enzima fosfoglucomutasi.
• Nella terza fase si produce UDP-glucosio. Il glucosio 1-fosfato si lega ad una molecola di UTP, formando UDP-glucosio e pirofosfato. La UDP-glucosio pirofosforilasi accelera questa reazione.
• Il PPi formatosi viene rapidamente degradato dalla pirofosfatasi inorganica, generando 2 Pi.
• La glicogeno sintasi favorisce poi l'aggiunta di un UDP-glucosio a un'estremità non riduttrice di innesco, favorendo la formazione di giunzioni α1→4.
• L'enzima amilo(α1→4) (α1→6) transglicosilasi (glicosil-(4→6)-transferasi), agevola il trasferimento di un frammento terminale di 6 o 7 residui da un'estremità non riducente di una catena di almeno 11 residui al gruppo ossidrilico sul C6 di un glucosio più interno della stessa catena.
• Il primer può essere un frammento di glicogeno non completamente esaurito, una sequenza di residui di glucosio α1→4 sintetizzati da glicogenina o una ramificazione di almeno 8 residui.
• La glicogenina catalizza la formazione del primer, sul quale si lega la glicogeno sintasi per continuare la sintesi di glicogeno.
• La glicogenina catalizzare il trasferimento di un residuo di glucosio da UDP al residuo di tirosina della glicogenina.
• La catena estende gradualmente altri 7 residui di glucosio, ciascuno derivato da UDP-Glu. Questo passaggio si ripete 6 volte, catalizzato dalla glicogenina.

Glicogenolisi

• La glicogenolisi è la degradazione del glicogeno in glucosio 1-fosfato (G1P), poi convertito in glucosio 6-fosfato (G6P), grazie all'azione di 3 enzimi: glicogeno fosforilasi, enzima deramificante e fosfoglucomutasi.
• La glicogeno fosforilasi rompe i legami α1→ 4 glicosidici rilasciando glucosio 1-fosfato (circa il 90%); l'enzima deramificante scinde i legami α1→6 generando il rilascio di una molecola di glucosio libera, mentre la fosfoglucomutasi trasforma il G1P in G6P.
• Lo scinde gli α 1→4 legami glicosidici si verifica ad opera dell'enzima glicogeno fosforilasi fra due residui di glucosio posizionati all'estremità non riducente di una catena.
• La reazione, detta fosforolitica, prevede il rilascio di glucosio 1-fosfato con scissione del legame operata da un fosfato inorganico (Pi).
• L'enzima glicogeno fosforilasi ha necessità del cofattore piridossal fosfato (PLP) che agisce da catalizzatore acido, promuovendo l'attacco da parte del Pi sul legame glicosidico.
• L'enzima deramificante (oligo(α1→6)(α1→4) glucantrasferasi) catalizza il trasferimento della ramificazione sulla catena principale e glicosidico.
• L'enzima deramificante taglia il legame α1→6 che tiene unita l'ultima molecola di glucosio dell'ex ramificazione, rilasciandola in forma libera.
• La fosfoglucomutasi converte il G1P in G6P, che può essere de-fosforilato dall'enzima glucosio-6-fosfatasi liberando così glucosio. Quest’ultimo enzima è presente solo nelle cellule di fegato e rene.

Regolazione Coordinata di Sintesi e Degradazione

• La glicogeno fosforilasi è presente in due forme convertibili: A (attiva, fosforilata) e B (inattiva, defosforilata).
• L'enzima fosforilasi B chinasi è responsabile della fosforilazione di una specifica serina della fosforilasi B per trasformarla in A.
• L'adrenalina (nel muscolo) e il glucagone (nel fegato) stimolano l'enzima fosforilasi B chinasi.
• L'adrenalina stimola l'adenil ciclasi che avvia la produzione di cAMP nel muscolo.
• Un'alta concentrazione di ioni calcio intracellulari (a seguito di contrazione muscolare) aumenta ulteriormente la fosforilazione della fosforilasi B chinasi.
• Per attivare a glicogeno fosforilasi B, alla fosforilasi B chinasi deve legarsi la calmodulina (subunità δ dell'enzima)
• La chinasi catalizza la fosforilazione della glicogeno fosforilasi B, convertendola nella forma attiva A.
• Nel muscolo sotto sforzo intenso, un'alta concentrazione di AMP agisce come attivatore allosterico per la glicogeno fosforilasi.
• La forma attiva della glicogeno fosforilasi (fosforilasi A fosfatasi de-fosforila la fosforilasi A rendendola meno attiva B.
• Nel fegato, il glucagone avvia la cascata enzimatica quando i livelli di glucosio nel sangue diminuiscono.
• Quando i livelli ematici di glucosio tornano alla normalità, il glucosio entra negli epatociti e si lega alla fosforilasi A, agendo da inibitore allosterico.
• L'enzima glicogeno fosforilasi funge da sensore dei livelli di glucosio e reagisce con l'appropriata modulazione.
• La glicogeno sintasi si trova in due isoforme: A (attiva, defosforilata) e B (inattiva, fosforilata).
• La glicogeno sintasi (GYS) può essere fosforilata da vari enzimi a diversi livelli. Il più importante è la glicogeno sintasi chinasi 3 (GSK3).
• La GSK3 fosforila e disattiva la GYS (a meno che non sia presente G6P) ed entra in azione solo dopo che la caseina kinasi II (CKII) ha fosforilato un'altra serina.
• Nel fegato la conversione da GYS-B ad una forma attiva è catalizzata dalla PP1, la quale rimuove i gruppi P dai residui di serina della GYS-B. Ciò avviene solo se il G6P è legato ad un sito allosterico della GYS-B, in quanto lo zucchero espone i residui di serina fosforilati dell'enzima.
• L'insulina è un attivatore della glicogeno sintasi, stimola la sintesi del glicogeno e arresta la demolizione del glicogeno inibendo l'enzima glicogeno fosforilasi.
• Il glucosio entra nell'epatocita attraverso GLUT2, stimolando il rilascio di glucochinasi dal nucleo.
• A quel punto l'enzima converte il Glu in G6P, generando i precursori per le glicogenogenesi.
• Il digiuno determina il rilascio di glucagone con conseguente attivazione di PKA, che attiva la fosforilasi chinasi e disattiva la glicogeno sintasi.
• La fosforilasi chinasi, andando a sua volta ad attivare la glicogeno fosforilasi, porta alla demolizione del glicogeno.
• In situazioni di pericolo il corpo secerne adrenalina nel sangue, attivando PKA e fosforilando la glicogeno fosforilasi chinasi.
• Altri produttori di glucosio dal glicogeno sono costituiti dagli ioni della contrazione muscolare (Ca++), hanno però un effetto più blando rispetto all' adrenalina.
• La glicogeno fosforilasi epatica è inibita dal glucosio perchè il fegato produce glucosio che viene esportato a vari tessuti quando la glicemia è bassa.
• L'enzima epatico fosforilasi è insensibile agli effetti regolatori dell'AMP, per questo il fegato non subisce gli stessi drastici cambiamenti di energia che avvengono nel muscolo sotto contrazione.