Glicogeno: Struttura, Funzione e Metabolismo

Glicogeno: Struttura e Funzione

• Il glicogeno è la riserva di glucosio negli animali e si trova principalmente nel fegato e nei muscoli.
• Nel fegato, il glicogeno è legato al controllo della glicemia, specialmente tra i pasti.
• Nei muscoli, funge da fonte energetica per la contrazione muscolare.
• L'insulina inibisce la glicogenolisi e promuove la glicogenosintesi; adrenalina e glucagone agiscono al contrario.
• Il glicogeno rappresenta una fonte di riserva energetica cruciale per sostenere il metabolismo corporeo, non ha importanza alimentare perché con la morte dell'animale viene trasformato in acido lattico.
• Il 10% del peso del fegato è costituito da glicogeno, ha la funzione di depositare il glucosio(glicogenosintesi) o mobilitare il glucosio(glicogenolisi), consente di mantenere la glicemia a valori costanti.
• Le scorte di glucosio si trovano nel fegato e nei muscoli scheletrici consentendo di ricavare energia dai tessuti rapidamente.
• Le riserve di glucosio contenute nel fegato vengono utilizzate per rifornire i vari tessuti, mentre quelle contenute nei muscoli sono adoperate solo localmente.
• Il cervello e il muscolo scheletrico sono i maggiori consumatori di glucosio per via aerobica, il rimanente glucosio serve ad alimentare gli eritrociti e il muscolo cardiaco.
• Le molecole di glucosio sono collegate tra loro: i cerchi vuoti sono legami α-1,4 e i pallini neri sono legami α-1,6. Ogni pallino nero rappresenta un punto di ramificazione nella molecola.

Glicogeno e Muscolo Scheletrico

• La principale scorta di energia si trova nei muscoli scheletrici circa i 2/3 del totale presente nell'organismo, i muscoli contengono 12-16 g/kg, per un totale di 200-300 g.
• Il glicogeno contenuto nei muscoli ha catene più corte rispetto a quello epatico, non può essere trasportato nel sangue, ma è ad uso esclusivo dei muscoli.
• Il glicogeno muscolare viene usato solo in minima parte a basse intensità di attività fisica, come quando si cammina.
• Aumentando l'intensità dello sforzo, il suo consumo aumenta, diventando rilevante in attività fisiche medie o alte.
• L'esaurimento del glicogeno muscolare negli atleti porta ad un vero crollo delle prestazioni, visto che anche in assenza di carboidrati è difficile consumare i grassi, si va incontro ad un deficit energetico tale da costringere l'atleta al ritiro o a continuare riducendo molto la velocità.

Glicogeno e Fegato

• Nel fegato si trova la seconda scorta di glicogeno dell'organismo.
• A parità di peso, il fegato ne può contenere una quantità maggiore rispetto al muscolo scheletrico(circa 80-100 g, su un peso totale di circa 1,5 kg).
• Il fegato è in grado sia di assorbire il glucosio dal flusso sanguigno e convertirlo in glicogeno, sia di degradare il glicogeno per rilasciare glucosio nel sangue.
• Questo consente al fegato di mantenere costante la glicemia.
• Le scorte di glicogeno del fegato mantengono i livelli ottimali di glicemia per circa 12 ore, in seguito diminuiscono e si presentano stanchezza e debolezza.
• Se le scorte del fegato(ma anche dei muscoli) sono sature, l'eccesso di zuccheri nel sangue viene trasformato in grasso accumulato nel tessuto adiposo.

Glicogenosintesi

• La glicogenosintesi avviene nel citoplasma delle cellule del fegato e dei muscoli, consiste nella conversione del glucosio in glicogeno.
• Il polisaccaride nel citosol delle cellule del muscolo e del fegato si trova condensato in grossi granuli che contengono anche gli enzimi necessari alla sua sintesi e alla degradazione.
• Per la glicogenosintesi servono UDP-glucosio, un primer e 2 enzimi: glicogeno sintasi ed enzima ramificante.

Glicogenosintesi: Le Tappe

• La prima reazione è la conversione del glucosio in glucosio 6-fosfato con l'enzima esochinasi. Il glucosio assunto durante i pasti viene prima convertito in lattato dagli eritrociti e poi in glucosio 6-fosfato nel fegato.
• La seconda reazione è la conversione del glucosio 6-fosfato in glucosio 1-fosfato attraverso l'enzima fosfoglucomutasi.
• La terza è la formazione di UDP-glucosio, una reazione catalizzata dalla UDP-glucosio pirofosforilasi in cui il glucosio 1-fosfato si lega a una molecola di UTP formando UDP-glucosio e pirofosfato.
• Il pirofosfato che si forma(PPi), viene degradato velocemente dalla pirofosfatasi inorganica in 2 Pi.
• La glicogeno sintasi catalizza l'attacco di un UDP-glucosio a un'estremità non riducente di un primer, creando legami di tipo α1→4.
• La translicosilasi amilo o glicosil-(4→6)-trasferasi(un altro enzima), non può formare legami di tipo α1→6 necessari per le ramificazioni; questo enzima catalizza il trasferimento di un segmento terminale di 6 o 7 residui dall'estremità non riducente di una catena lunga almeno 11 residui, al gruppo ossidrico sul C6 di un glucosio più interno della stessa catena o di una diversa.

Il Primer

• Il primer può essere un frammento di glicogeno già presente nelle cellule non completamente deplete, una sequenza di residui di glucosio α1→4 sintetizzati dalla proteina glicogenina, oppure una ramificazione di almeno 8 residui di glucosio.
• La glicogenina, catalizza la formazione del primer sul quale poi si attacca la glicogeno sintasi per continuare la sintesi del glicogeno.
• Il processo avviene poi attraverso il trasferimento di un residuo di glucosio dall'UDP-Glu alla tirosina dalla glicogenina, in una reazione catalizzata dalla stessa glicogenina(attività della glucosiltransferasi).
• La catena nascente si estende grazie all'aggiunta successiva di 7 residui di glucosio, ciascuno derivante dall'UDP-Glu, passaggio catalizzata dalla glicogenina che si ripete 6 volte.
• Infine partecipa la glicogeno sintasi per allungare la catena.

Glicogenolisi

• La glicogenolisi è la degradazione del glicogeno con produzione di glucosio 1-fosfato (G1P), convertito poi in glucosio 6-fosfato (G6P).
• Intervengono 3 enzimi: glicogeno fosforilasi, enzima deramificante e fosfoglucomutasi.
• La glicogeno fosforilasi rompe i legami α1→4 glicosidici, con rilascio di glucosio 1-fosfato(circa 90%).
• L'enzima deramificante rompe legami α1→6 glicosidici, e rilascia glucosio libero(10%).
• La fosfoglucomutasi converte il G1P in G6P.

Glicogenolisi: Le Tappe

• L'enzima glicogeno fosforilasi rompe i legami α 1→4 glicosidici tra coppie di residui di glucosio all'estremità non riducente di una catena.
• Essendo la reazione fosforolitica, rilascia glucosio 1-fosfato, visto che il legame viene scisso da un fosfato inorganico (Pi).
• L'enzima necessita del cofattore piridossal fosfato (PLP), che con capacità di catalizzatore acido promuove l'attacco del Pi sul legame glicosidico.
• La glicogeno fosforilasi agisce ripetutamente fino a 4 monomeri di distanza da una ramificazione.
• In queste circostanze interviene l'enzima deramificante (oligo (α1→6) (α1→4) glucantrasferasi - glucosio transferasi), trasferendo la ramificazione sulla catena principale, quindi idrolizzando con rilascio di glucosio libero, il legame α1→6 che lega l'ultima molecola di glucosio dell'ex ramificazione. Questo enzima ha quindi sia attività transferasica sia glicosidica.
• Infine, la fosfoglucomutasi determina la trasformazione del G1P in G6P, che, defosforilato dalla glucosio-6-fosfatasi, diventa glucosio libero.
• Quest'ultimo enzima si trova solamente nelle cellule del fegato e del rene attraverso GLUT2 e il suo sito attivo è situato verso il lume del reticolo endoplasmatico e in seguito rilasciato nel sangue.

Regolazione Coordinata di Sintesi e Degradazione

• La glicogeno fosforilasi è presente in due isoforme interconvertibili, la fosforilasi A (attiva, fosforilata) e B (meno attiva, defosforilata).
• L'enzima fosforilasi B chinasi serve a fosforilare una serina della fosforilasi B per convertirla in forma A.
• Questo enzima è stimolato dagli ormoni adrenalina (nel muscolo) e glucagone (nel fegato).
• Nel muscolo, quando l'adrenalina si lega al recettore, l'adenil ciclasi inizia a produrre CAMP, che attivando la PKA CAMP dipendente, che a sua volta fosforila la fosforilasi B chinasi.
• L'alta concentrazione dello ione calcio intracellulare data dalla contrazione del muscolo promuove la fosforilazione della chinasi, visto che il Ca++ si lega sulla calmodulina, la subunità δ dell'enzima.
• Questa chinasi catalizza la fosforilazione della forma B della glicogeno fosforilasi, cambiandola nella forma A.
• Negli sforzi muscolari intensi quindi, ci sarà una alta concentrazione di AMP che farà da attivatore allosterico della glicogeno fosforilasi, in particolare durante i riflessi combatti o fuggi.
• A riposo, nel muscolo la fosforilasi A fosfatasi (fosfoproteina fosfatasi 1, PP1) rimuove i gruppi P dalla fosforilasi A portandola alla forma meno attiva, B.
• Nel fegato invece, la catena enzimatica è attivata dal glucagone in seguito ad una condizione povertà di glucosio nel sangue.
• Gli enzimi della catena epatica sono isozimi che reagiscono a varie regolazioni allosteriche.
• Quando la concentrazione di glucosio nel sangue torna normale, il glucosio entra nell'epatocita e si lega alla fosforilasi A, funzionando da inibitore allosterico.
• Il legame con il glucosio porta a una modificazione che espone i residui di serina fosforilati al PP1. La conseguenza finale è l'inattivazione dell'enzima.
• La glicogeno fosforilasi diventa quindi sensore per la concentrazione di glucosio, reagendo prontamente ai cambiamenti.
• La glicogeno sintasi è presente in due isoforme: A(attiva defosforilata) e B (inattiva, fosforilata).
• La glicogeno sintasi (GYS) viene fosforilata in diversi residui da vari enzimi, il maggiore è la glicogeno sintasi chinasi 3 (GSK3), che inattivala la GYS, tranne in presenza di glucosio-6-fosfato(G6P), ma agisce esclusivamente con la chinasi II (CKII) che fosforila un'altra serina.
• Dopo la conversione della GSK-B nel fegato alla sua forma attiva, la PP1 rimuove i gruppi P di serina, ma avviene solo se è presente G6P legato ad un sito allosterico della GSK-B visto che lo zucchero espone i residui di serina fosforilati dell'enzima.
• L'insulina è attivatore della glicogeno sintasi, attiva la sintesi del glicogeno, ma ha anche la capacità di inibire la glicogeno fosforilasi, bloccando la demolizione del glicogeno, quindi il glucosio entra attraverso GLUT2 nel fegato e scatenando il rilascio della glucochinasi del nucleo, che converte il Glu in G6P fornendo precursori alle glicogenogenesi.

Condizione di Digiuno

• In condizioni di digiuno viene rilasciato glucagone, che, legandosi va attivare la PKA.
• Questa poi fosforila sia la chinasi che la sintasi del glicogeno, attivando la prima e annullando la seconda.
• Essendosi attivata la chinasi, viene attivata a sua volta la fosforilasi che demolirà il glicogeno.

Situazione di pericolo

• Viene rilasciata adrenalina nel sangue con attivazione e fosforilazione della glicogeno fosforilasi chinasi.
• Per la produzione di glucosio dal glicogeno, contribuisce anche lo ione Ca++ che stimola la glicogeno fosforilasi, agendo quando si verifica una contrazione muscolare, ma con intensità minore rispetto all'adrenalina.

Regolazione epatica

• La glicogenosi fosforilasi epatica è bloccata visto che il compito del fegato è produrre glucosio che viene liberarto quando la glicemia diminuisce, quindi il fegato non mobilizza il glicogeno in presenza di glucosio derivato da altre fonti.
• A differenza dell'enzima muscolare, quella epatica è insensibile alla regolazione da AMP, visto che il fegato non ha i cambiamenti drastici in carica energetica che si verificano nel muscolo durante la contrazione.