Genetyka: RNA i geny nowotworowe

Połączenie specyficznych zasad w DNA, gdzie adenina (A) łączy się z tyminą (T), a guanina (G) z cytozyną (C) za pomocą wiązań wodorowych.

To wiązania chemiczne, które stabilizują strukturę DNA poprzez połączenie adeniny z tyminą i guaniny z cytozyną.

Typ wiązania chemicznego w DNA, który łączy cukier deoksyrybozę z zasadą azotową. Jest ono podatne na hydrolizę przez enzymy takie jak hydrolazy glikozydowe.

Typ wiązania chemicznego w DNA, który łączy nukleotydy w łańcuch. Jest ono podatne na hydrolizę przez enzymy takie jak nukleazy.

Jest to kwas nukleinowy, który zawiera cukier rybozę zamiast deoksyrybozy, uracyl zamiast tyminy i ma dodatkową grupę hydroksylową, co czyni go bardziej podatnym na hydrolizę. Pełni różne funkcje w komórce, takie jak przenoszenie informacji genetycznej do rybosomów (mRNA), tworzenie struktury rybosomów (rRNA) i transport aminokwasów do syntezy białek (tRNA).

Czynniki środowiskowe, które mogą bezpośrednio wywołać lub przyspieszyć rozwój raka. Mogą powodować mutacje w DNA komórki i przyspieszać wzrost zmutowanych komórek.

Czynniki środowiskowe, które nie wywołują bezpośrednio raka, ale wspomagają jego rozwój. Mogą sprzyjać wzrostowi i rozprzestrzenianiu się komórek rakowych.

Zmiany w ekspresji genów, które nie są spowodowane zmianami w sekwencji DNA. Są to zmiany epigenetyczne, które mogą prowadzić do rozwoju raka.

Wirusy, które mogą wywołać raka. Działają poprzez modyfikację ekspresji genów komórki gospodarza lub wprowadzanie własnych genów onkogennych do genomu komórki.

Geny, które w normalnych warunkach regulują wzrost i rozwój komórek. Mutacje w tych genach mogą prowadzić do ich niekontrolowanej aktywności i rozwoju nowotworu.

Geny, które chronią komórki przed rozwojem raka. Mutacje w tych genach mogą prowadzić do utraty funkcji ochronnej i zwiększać ryzyko rozwoju nowotworu.

Geny, które są odpowiedzialne za regulację cyklu komórkowego. Mutacje w tych genach mogą prowadzić do niekontrolowanego podziału komórkowego.

Bakterie, które mogą wywołać raka poprzez produkcję toksyn lub modyfikowanie odpowiedzi immunologicznej organizmu.

Rybosomy to małe organelle komórkowe o średnicy około 20 nm. Składają się z dwóch podjednostek, które łączą się w kompleksy rRNA z białkami. Rybosomy pełnią kluczową rolę w syntezie białek, odczytując sekwencję mRNA i łącząc aminokwasy w łańcuch peptydowy.

Wewnętrzne pętle RNA w rybosomowych podjednostkach mają strukturę „szpilki do włosów”, a także występują odcinki z pojedynczą nicią. Około 70% RNA tworzy sparowane odcinki, a pozostałe 30% to pojedyncze nici.

Podczas translacji, każda grupa zasad mRNA łączy się ze swoistym tRNA, które niesie odpowiedni aminokwas. Te aminokwasy zostają połączone w łańcuch peptydowy, tworząc białko.

Proces translacji, czyli synteza białka, zachodzi na rybosomach. Informacja genetyczna zawarta w mRNA jest wykorzystywana do połączenia aminokwasów w łańcuch peptydowy.

Rybosomy mają sztywną strukturę przypominającą jeża z „szpilkami” skierowanymi na zewnątrz. Białka w rybosomowych podjednostkach są głównie zasadowe i umożliwiają im pewną elastyczność w zależności od etapu biosyntezy.

Genomowy DNA (cały genom) niektórych organizmów różni się znacznie pod względem wielkości. Amoeba dubia ma największy genom, a wirus żółtej plamistości winorośli – najmniejszy.

Genomowy DNA człowieka zawiera około 3 miliardy par zasad. To około 10 razy więcej niż genom muszki owocówki.

Projekt poznania ludzkiego genomu (Human Genome Project) miał na celu zsekwencjonowanie całego genomu człowieka i stworzenie mapy jego genów. Był to ogromny projekt badawczy prowadzony przez międzynarodowe konsorcjum.

Gen supresorowy RB1 (zlokalizowany na chromosomie 13q14) jest odpowiedzialny za regulację cyklu komórkowego. W swojej aktywnej formie, RB1 blokuje aktywność czynnika transkrypcyjnego E2F, zapobiegając wejściu komórki w fazę S cyklu i podziałowi. Fosforylacja RB1 inaktywuje go, umożliwiając wejście komórki w fazę S.

Utrata heterozygotyczności (LOH) genu supresorowego oznacza, że komórka posiada tylko jedną kopię prawidłowego genu. Może to nastąpić poprzez różne mutacje obejmujące jeden z alleli genu, prowadząc do utraty jego funkcji.

TP53 (białko p53) jest ważnym genem supresorowym, który odgrywa kluczową rolę w kontrolowaniu cyklu komórkowego i apoptozy. Wspomaga proces fosforylacji RB1, kontrolując tym samym przejście komórki przez fazę S. Mutacje w TP53 są bardzo częste w nowotworach, występują w ponad 50% wszystkich nowotworów.

Geny supresorowe to geny, które hamują niekontrolowany wzrost komórek i rozwój nowotworów. Mutacje w tych genach mogą prowadzić do utraty ich funkcji, a tym samym do zwiększenia ryzyka rozwoju nowotworu.

Zmiany dotyczące utraty "prawidłowego" allelu (loss of heterozygocity; LOH) w genie supresorowym mogą obejmować:

• mutacje missense: Zmiana pojedynczego nukleotydu w DNA, zmieniająca kodowanie aminokwasu w białku.
• mutacje dot. procesu składania prawidłowego transkryptu: Zaburzenia w procesie transkrypcji prowadzące do nieprawidłowych mRNA i białek.
• skrócenie prawidłowego białka: Mutacje nonsensowne (zakończenie syntezy białka) lub zmiany ramki odczytu (przesunięcie ramki odczytu podczas translacji).
• delecja genu: Utrata fragmentu DNA zawierającego gen.
• metylacja CpG w sekwencji promotorowej: Metylacja sekwencji promotora, co prowadzi do wyciszenia ekspresji genu.

Mutacje w genach BRCA1 i BRCA2 zwiększają ryzyko zachorowania na różne rodzaje nowotworów, w tym: raka jajnika, raka piersi, czerniaka, raka prostaty, raka trzustki, raka pęcherzyka żółciowego / przewodów żółciowych i raka żołądka.

Mutacje w genach BRCA1 i BRCA2 mogą prowadzić do utraty funkcji białek, co zwiększa ryzyko rozwoju nowotworów. Najczęściej występującą mutacją jest utrata funkcji poprzez skrócenie białka.

Występowanie mutacji w genach BRCA1 i BRCA2 jest dziedziczne. W niektórych populacjach występują specyficzne mutacje, np. 185delAG / 5382insC (BRCA1) i 6174delT (BRCA2) u Żydów Aszkenazyjskich.

Analiza DNA, która pozwala na wykrycie mutacji w genach BRCA1 i BRCA2, może być przeprowadzona za pomocą zautomatyzowanego sekwencjonowania DNA.

Regularne badania profilaktyczne i kontrolne są niezbędne do wczesnego wykrycia nowotworów u osób z mutacjami BRCA1/BRCA2. Badaniom podlegają zarówno rak piersi, jak i rak jajnika.

Profilaktyczna mastektomia obustronna może znacząco zredukować ryzyko wystąpienia raka piersi u osób z mutacjami BRCA1/BRCA2. Podobnie usunięcie jajników i jajowodów zmniejsza ryzyko raka jajnika i piersi.

Niektóre czynniki wpływają na ryzyko wystąpienia raka piersi i jajnika. Późna miesiączka, posiadanie dzieci i karmienie piersią mogą zmniejszać ryzyko raka piersi. Doustna antykoncepcja może zmniejszać ryzyko raka jajnika.

Większość przypadków raka jelita grubego jest wywołana czynnikami środowiskowymi, ale 5-10% przypadków ma podłoże genetyczne, w tym mutacje w genach HNPCC, FAP i MAP.

Zespół Li Fraumeni to rzadkie schorzenie genetyczne, które znacznie zwiększa ryzyko rozwoju różnego rodzaju nowotworów. Wynika ono z mutacji genu TP53, odpowiedzialnego za regulację cyklu komórkowego i apoptozę. Choroba dziedziczona jest autosomalnie dominująco, co oznacza, że wystarczy jedna zmutowana kopia genu od rodzica, by zwiększyć ryzyko zachorowania. Osoba z zespołem Li Fraumeni ma znacznie większe prawdopodobieństwo rozwoju zarówno pojedynczych, jak i wieloogniskowych nowotworów w różnych narządach w porównaniu do populacji ogólnej.

Gen TP53 jest odpowiedzialny za regulację cyklu komórkowego i apoptozę. Mutacje w tym genie mogą prowadzić do niekontrolowanego wzrostu komórek i rozwoju nowotworów. W przypadku dziedziczenia autosomalnie dominującego, wystarcza jedna zmutowana kopia genu od jednego z rodziców, aby zwiększyć ryzyko zachorowania. Druga, prawidłowa kopia genu TP53 chroni organizm przed rozwojem nowotworów. Kiedy ta kopia zostaje utracona, zwiększa się ryzyko rozwoju nowotworu.

Uszkodzenie DNA może prowadzić do nieprawidłowego namnażania komórek i rozwoju nowotworów. Komórki potrafią naprawiać drobne uszkodzenia DNA, ale gdy te mechanizmy są upośledzone, mutacje gromadzą się i zwiększają ryzyko rozwoju nowotworu.

Xeroderma pigmentosum (XP) to rzadka choroba genetyczna, która powoduje nadwrażliwość na promieniowanie UV. Związana jest z uszkodzeniem mechanizmów wycinania i naprawy uszkodzeń DNA po ekspozycji na promieniowanie UV. Osoby z XP są bardziej narażone na rozwój nowotworów skóry, w tym raka podstawnokomórkowego i raka kolczystokomórkowego, a także na bliznowacenie rogówki.

Drugi system naprawy DNA to mechanizm naprawy błędnie dopasowanych nukleotydów podczas replikacji DNA. Mutacje w genach odpowiedzialnych za ten system, takich jak MSH2, MLH1, PMS1 i PMS2, mogą prowadzić do zwiększonego ryzyka rozwoju nowotworów.

HRR (homologiczna rekombinacja) to proces naprawy uszkodzeń dwuniciowych w DNA. Mutacje w genach zaangażowanych w HRR, np. ATM (ataxia telangiectasia mutated) czy BRCA1 i BRCA2, zwiększają ryzyko rozwoju nowotworów, w tym białaczki, chłoniaka, raka piersi i innych.

SSA (single-strand annealing) to proces naprawy uszkodzeń DNA, w którym dwie nici DNA łączą się ze sobą, tworząc jedną dłuższą nić. Mutacje w genach zaangażowanych w SSA mogą zwiększać ryzyko rozwoju nowotworów, w tym białaczki i chłoniaka.

NHEJ (non-homologous end joining) to proces naprawy uszkodzeń DNA, w którym końce uszkodzonej nici DNA są łączne ze sobą bez udziału szablonu. Ten proces może prowadzić do mutacji, ale jest często wykorzystywany do naprawy uszkodzeń DNA w szybko dzielących się komórkach.