Génétique et Maladies Héréditaires

UE 7 Génétique et Physiologie

• Responsable du cours : Jérôme Clain, Isabelle Margaill et Eric Pasmant
• Adresse email Jérome Clain : [email protected]
• Adresse email Isabelle Margaill : [email protected]
• Adresse email Eric Pasmant : [email protected]
• Responsable des enseignements dirigés (ED) : Béatrice Parfait
• Adresse email Béatrice Parfait : [email protected]
• Responsable des travaux pratiques (TP) : Djihad Hadjadj
• Adresse email Djihad Hadjadj : [email protected]
• Volume horaire : 40h de cours magistraux (CM), 8h d'enseignements dirigés (ED) et 7h de travaux pratiques (TP). Plus précisément, 2x3,5h de TP (physiologie) + 2x3h de TP (génétique).

Objectifs pédagogiques

• Comprendre l'organisation du génome humain et sa diversité.
• Maîtriser les différents modes d'hérédité des maladies génétiques.
• Connaître les aspects réglementaires, éthiques et techniques des examens des caractéristiques génétiques d'une personne à des fins médicales.
• Comprendre la physiopathologie moléculaire des maladies génétiques et les approches diagnostiques et thérapeutiques en médecine génomique.
• Connaître les concepts de la génétique des populations: modèle de Hardy-Weinberg, écarts à la panmixie, dérive génétique, sélection naturelle, mutation et migration.
• Maîtriser les bases de la reconstruction phylogénétique.

Définitions

• Un locus correspond au site physique d'un gène sur un chromosome.
• Un gène est l'unité d'information génétique.
• Le nom d'un gène codant une protéine dérive souvent de sa fonction biochimique ou du phénotype de la maladie.
• Un allèle est une version d'un gène.
• Un génotype décrit la constitution génétique d'un individu pour un ou plusieurs gènes ou loci.
• Un phénotype est la manifestation apparente du génome sous forme de traits morphologiques, d'une maladie, d'une variation qualitative ou quantitative du produit final de l'expression d'un gène.
• Les allèles morbides/délétères sont responsables de la maladie.
• Les allèles sauvages n'ont pas de conséquence fonctionnelle.
• Les individus homozygotes portent le même allèle sur les deux chromosomes homologues.
• Les individus hétérozygotes portent deux allèles différents sur les deux chromosomes homologues.
• Les hémizygotes portent un seul allèle sur le chromosome X (les hommes).
• Un hétérozygote composite porte deux allèles différents à un locus, ni l'un ni l'autre n'étant « normal ».
• Un double hétérozygote porte deux allèles différents à deux loci différents.

Hétérogénéité génétique

• Une maladie peut être due à des variants délétères différents d'un même gène (hétérogénéité allélique) ou à des gènes différents (hétérogénéité interlocus).
• La hétérogénéité clinique est liée aux conséquences fonctionnelles différentes des variants délétères d'un même gène.

Maladies congénitales et phénocopies

• Une maladie congénitale est présente à la naissance et peut être causée par des facteurs génétiques ou non génétiques.
• Une phénocopie est un phénotype mimant un phénotype d'origine génétique mais dû à une cause non héréditaire.

Mesures épidémiologiques

• L'incidence est le nombre de nouveaux cas de maladie par unité de temps dans une population.
• La prévalence est le rapport du nombre de personnes atteintes à une population donnée, à un moment donné.
• La récurrence survient lorsqu'un deuxième enfant dans une fratrie présente la même maladie que le premier. Le risque de récurrence prend en compte les lois de Mendel.

Les maladies génétiques

• Les maladies génétiques regroupent les pathologies résultant d'une altération des gènes.
• Elles constituent un enjeu de santé publique, touchant plus de 3 millions de personnes en France. Un grand nombre de ces maladies font partie des maladies orphelines, c'est-à-dire des maladies pour lesquelles il n'y a pas encore de traitement.

Source d'information

• https://www.orpha.net
• https://www.omim.org

Classification des maladies génétiques

• Mendéliennes: dues à une mutation d'un seul gène.
• Multifactorielles: dues à plusieurs gènes situés sur des loci différents.
• Par aberration chromosomique: dues à une anomalie du nombre ou de la structure des chromosomes.
• Mitochondriales: dues à une mutation du génome mitochondrial; l'héritage est maternel.

Maladies mendéliennes

• Un seul gène est impliqué dans l'apparition de la maladie. L'expression clinique dépend aussi d'autres gènes et de facteurs environnementaux.

  • La maladie peut être transmise sur un mode dominant ou récessif.

Notion de pénétrance

• La pénétrance d'une maladie à transmission dominante est définie par le pourcentage des sujets hétérozygotes qui expriment les manifestations cliniques de la maladie.
• La pénétrance est un phénomène en tout ou rien : un sujet est malade ou non.
• L'incomplétude ou l'absence d'un phénotype chez les sujets hétérozygotes est appelée une pénétrance incomplète.
• Les facteurs du sexe et de l'âge du sujet peuvent influencer la pénétrance comme pour certains cancers.

Variants pathogènes de novo

• Un patient atteint d'une maladie mendélienne à pénétrance complète peut naître de deux parents sains et non porteurs d'un variant pathogène.
• Les événements de novo sont responsables d'un changement du matériel héréditaire (germinale ou somatique) et seuls les événements touchant la lignée germinale peuvent être transmis à la descendance. Ces événements peuvent être spontanés ou induits par l'exposition à des agents mutagènes.
• Le taux des événements de novo est variable selon les maladies et est plus élevé chez les pères plus âgés.

Mosaïcisme

• Le mosaïcisme génétique est la présence chez un même individu de populations cellulaires génétiquement différentes, issues d'un même zygote.
  • Le mosaïcisme germinal affecte les cellules germinales (et peut donc être transmis à la descendance).
  • Le mosaïcisme somatique n'affecte pas les cellules germinales et ne peut pas être transmis à la descendance.

Achondroplasie

• Forme habituelle de nanisme (nanisme dysharmonieux avec fonctions intellectuelles et gonadiques normales).
• Affecte ~1 personne sur 25 000 naissances.
• Transmission autosomique dominante avec pénétrance complète.
• La majorité des cas est sporadique (liée à des mutations de novo).
• Variant pathogen p.Gly380Arg (remplacement d'un résidu glycine par un résidu argine à la position 380 de la protéine). Le variant pathogène de novo est transmis par le père dont l'âge au moment de la procréation est élevé.

Temps de réplication des cellules germinales (hommes vs. Femme)

• La réplication des chromosomes des cellules germinales est très différente chez l'homme et chez la femme : 23 réplications pour les femmes ; 50 réplications pour les hommes. Cela peut rendre les hommes plus prédisposés aux mutations génétiques.

Analyse de l'arbre généalogique

• L'analyse généalogique permet de distinguer les individus vectrices ou conductrices obligatoires des potentielles.

Hémophilie

• L'hémophilie A et B sont des maladies hémorragiques héréditaires dues au déficit en facteur VIII (pour l'hémophilie A) ou IX (pour l'hémophilie B). Les gènes codant pour ces facteurs sont portés sur le chromosome X.
• Les manifestations cliniques ne permettent pas de les différencier, le même maladie peut être provoquée par un défaut dans deux gènes différents.
• L'hémophilie A représente 85% des cas.
• La sévérité de la maladie dépend du taux du facteur VIII ou IX dans le plasma.
• Théorème de Bayes:* p(B/A) = [p(A/B) x p(B)] / [p(A/B) x p(B) + p(A/B) x p(B')]

Syndrome de Rett

• Maladie neuro-développementale rare touchant principalement les filles.
• Caracterisé par une phase de développement normal, suivie d'une décélération du développement psychomoteur, perte des acquisitions cognitives et motrices.
• Dans plus de 95% des cas, la maladie est liée à des variants pathogènes de novo du gène MECP2. L'hémizygotie chez le garçon est létale.

Aspects du Dépistage Néonatal (DNN)

• Le DNN se rapporte à la prévention secondaire de maladies rares à apparition précoce. Les manifestations se produisent dans les premiers jours ou semaines de vie. Ce dépistage permet donc de mettre en place un traitement précoce.
• Les critères OMS de Wilson et Jungner doivent être respectés avant d'inclure un diagnostic dans le programme.
• Il existe un arrêt du 22 février 2018 relatif à l'organisation du programme national de dépistage néonatal.

Note: The information related to the prevalence of specific diseases (like Mucoviscidose and Hypercholestérolémie familiale) and prevalence in relation to the population is stated without any scientific supporting data in this OCR, and is considered unreliable without proper scientific references. The user should be aware of this fact and follow professional and scientific guidelines to obtain correct scientific information.

Testez vos connaissances sur les concepts génétiques et les maladies héréditaires à travers ce quiz. Vous répondrez à des questions sur des notions telles que l'hétérogénéité génétique, l'incidence des maladies, et les gènes BRCA. Idéal pour les étudiants en biologie et en génétique.