T5 - Genética del Cáncer _ Médium

Genética del Cáncer

• El cáncer se debe a la proliferación celular incontrolada, formando un tumor.

Oncogénesis

• La oncogénesis es la formación de un proceso neoplásico. Esta se produce por mutaciones genéticas que afectan el crecimiento y la muerte celular.
• El síndrome de cáncer hereditario implica una mutación inicial en las células germinales, presente en todas las células del cuerpo.
• El cáncer esporádico, que es la mayoría, implica mutaciones en una única célula somática que da lugar al proceso tumoral al dividirse.

Genes y cáncer

• Existen dos categorías principales de genes relacionados con el cáncer:
  • Oncogenes.
  • Genes supresores de tumores, también conocidos como "guardianes" o "cuidadores".

Protooncogenes

• Los protooncogenes son factores de crecimiento y vías de transducción de señales como NRAS, KRAS y HER2.
• Estos protooncogenes regulan el ciclo celular, activándolo de manera controlada.
• La mutación de un protooncogén da lugar a un oncogén, provocando una ganancia de función.
• La sobreexpresión de factores de crecimiento derivados de protooncogenes puede llevar a neoplasias al incrementar el crecimiento y la diferenciación celular sin control, inhibiendo la apoptosis.

Genes Supresores de Tumores (TSG)

• Los TSG guardianes, como RB1 y TP53, regulan puntos de control del ciclo celular y median en la muerte celular programada
• Los TSG cuidadores, como BRCA1 y BRCA2, protegen la integridad del genoma, detectando y reparando mutaciones relacionadas con el ciclo celular.
• La mutación en genes supresores de tumores provoca la pérdida de función, inhibiendo la progresión del ciclo celular e induciendo la apoptosis.

Equilibrio entre Protooncogenes y Genes Supresores

• En condiciones normales, hay un equilibrio entre protooncogenes (que promueven la proliferación) y genes supresores de tumores (que frenan la proliferación y activan la muerte celular).
• La activación de un protooncogén (convirtiéndose en oncogén) puede llevar a la formación de un tumor.
• La inactivación de genes supresores de tumores también puede llevar a la formación de un tumor.

Oncogenes

• Los oncogenes son formas activadas de protooncogenes, relacionados con la proliferación o supervivencia celular.
• Pueden ser factores de crecimiento celular o sus receptores, como HER2.
• También pueden ser reguladores de rutas de señalización celular, como NRAS o KRAS.

HER2

• HER2 (ERBB2) es el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano, ubicado en el cromosoma 17q12.
• Codifica un receptor que regula la proliferación celular, la motilidad y la apoptosis.
• Está sobreexpresado en el 20-30% de los casos de cáncer de mama, particularmente en el tipo HER2+, asociado a un mal pronóstico.

Familia de Proteínas RAS

• La familia de proteínas de señalización RAS incluye K-RAS y N-RAS.
• K-RAS (Kirsten (ras-K) murine sarcoma virus) se encuentra mutado en el 40% de los carcinomas de pulmón y el 90% de los carcinomas de páncreas.
• N-RAS (Neuroblastoma-Ras) presenta mutaciones puntuales en el 15-25% de los melanomas, y está relacionado con tumores hematológicos; los pacientes con mutaciones en NRAS tienen peor supervivencia.

Importancia del análisis genético tumoral

• El análisis genético del tumor es necesario para elegir el tratamiento más eficaz.

Gen TP53

• El gen TP53, ubicado en el cromosoma 17, es el guardián del genoma por su capacidad de detener el ciclo celular e iniciar la apoptosis en caso de daño en el ADN.
• Las mutaciones en TP53 son una de las alteraciones genéticas más frecuentes en el cáncer esporádico, incluyendo el cáncer de mama (20-25%), vejiga (>50%), colon y pulmón.

Síndrome de Li-Fraumeni

• El síndrome de Li-Fraumeni es un síndrome de cáncer hereditario causado por mutaciones en el gen TP53.
• Este síndrome aumenta el riesgo de desarrollar muchos tipos de cáncer y aparecen a una edad temprana.

Gen RB1

• El gen RB1 regula el paso entre las fases G1 y S del ciclo celular.
• Este gen presenta mutaciones en numerosos tumores malignos, incluyendo el cáncer de mama y el retinoblastoma.

LOH (Pérdida de Heterocigosidad)

• La pérdida de heterocigosidad (LOH) es frecuente en células tumorales.
• Sus causas son:
  • No disyunción en mitosis.
  • Reordenamientos cromosómicos.
  • Deleciones y mutaciones puntuales.
  • Recombinación en mitosis.

Inestabilidad de Microsatélites (MSI)

• La inestabilidad de microsatélites (MSI) es un fenómeno generalizado en las células cancerosas.
• Se debe a mutaciones en genes reparadores del ADN (Mismatch repair genes) como MLH1, MSH2, MSH6 y PMS2.
• Conlleva a la ausencia de proteínas reparadoras, acumulación de mutaciones e inestabilidad de microsatélites en la línea germinal.

Carcinoma de Mama Hereditario

• El carcinoma de mama se clasifica genéticamente, siendo uno de ellos el hereditario:
  • Familiares con varios casos de cáncer de mama.
  • Casos diagnosticados a edades tempranas o asociados a otros cánceres, especialmente de ovario.
• BRCA-1 y BRCA-2 son genes TSG "cuidadores" que ayudan en la reparación de roturas de doble cadena (DSBs) en el ADN.
  • BRCA-1, breast cancer type 1 (17q21): responsable del 45% de casos con cáncer de mama hereditario y más del 90% de los que presentan además cáncer de ovario, mutaciones tienen 65% riesgo.
  • BRCA-2, breast cancer type 2 (13q13): mutado en el 35% de casos con cáncer de mama hereditario, además de en otras localizaciones como ovario, próstata y páncreas, mutaciones tienen 45% riesgo.
  • Se heredan de forma autosómica dominante, pero tienen penetrancia incompleta.

Carcinoma de Mama Familiar

• Baja penetrancia.
• Varios casos en una familia, pero sin un patrón de herencia claro.
• Asociado a otros tumores como la ataxia telangiectasia (gen TP53 mutado).

Carcinoma de Mama Esporádico

• Familia con un único individuo afectado a edad avanzada, presentando alteraciones en la expresión de genes como:
  • TP53 mutado en el 20-25% de los casos.
  • RB1 mutado en el 30% de los casos.
  • HER2 con expresión elevada en el 30% de los casos.

Genética del Cáncer Colorrectal

• La gran mayoría de los casos de cáncer colorrectal son esporádicos.
• Solo el 3-5% de los casos son síndromes de cáncer hereditarios.

Tipos de Cáncer Colorrectal

• Cáncer colorrectal con poliposis:
  • Dos genes principales están implicados: APC y MYH.
  • El gen APC (Poliposis Adenomatosa Familiar) es un TSG cuidador (poliposis adenomatosa familiar de herencia autosómica dominante), *portadores riesgo de transversiones cercano al 100%. También en gran medida CCR esporádico
  • El gen MYH es un TSG cuidador (poliposis adenomatosa familiar de herencia autosómica recesiva); un heterocigoto compuesto para 2 mutaciones en el gen MYH tendría mayor riesgo.
• Cáncer colorrectal hereditario no asociado a poliposis (CCHNP) o síndrome de Lynch:
  • Representan el 2-4% de los casos de CCR.
  • Suele haber más casos de cáncer colorrectal, endometrio, estómago, cerebro y urinario en las familias.
  • Involucra mutaciones germinales en genes de reparación de mutaciones (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 o EPCAM/escisión reparación bases).
  • Asociado con Inestabilidad de microsatélites en células tumorales/herencia autosómica dominante/penetración 85%/edad media de aparición 45 años.

Finalidad del estudio de biomarcadores oncológicos

• Biomarcador: sustancia, estructura o proceso medible en el cuerpo que da información de una enfermedad a nivel de diagnóstico, pronóstico y tratamiento.
• Ejemplos:
  • Cáncer de mama HER2 positivo: mal pronóstico y tratamiento específico con anticuerpos anti HER2 (trastuzumab y pertuzumab).
  • Cáncer de mama BRCA1 positivo: diagnóstico de cáncer de mama hereditario con consejo genético a los familiares.
• Medicina personalizada o de precisión: se basa en tratamientos adaptados genéticamente al paciente.

Epigenética y Cáncer

• Epigenética: Cambios heredables en la expresión génica que no van acompañados de cambios en la secuencia de ADN.
• Puede suceder tanto en meiosis como en mitosis y ser influido por factores ambientales intrauterinos.
• En cáncer, los mecanismos que alteran la expresión de los genes son: Alteraciones en el estado de metilación del DNA, longitud de los telómeros, modificación de histonas y moléculas de ARN (si-ARN, miARN)

Alteraciones en el Estado de Metilación del ADN

• La metilación del ADN regula la expresión génica.
• Cambios en la metilación: Inactivación del cromosoma X (participan miRNAs), Impronta genética y Contribuir a la oncogénesis
• El genoma de la célula cancerosa tiene una hipometilación general (mayor expresión de oncogenes) e hipermetilación local en las islas CpG (en promotores y en genes supresores de tumores).
• 5-Azacitidina: fármaco desmetilante, usado en leucemias

Longitud de los Telómeros

• La pérdida progresiva es como un reloj molecular y que ocurre con el envejecimiento y la enfermedad.
• Las células cancerosas tiene alta actividad telomerasa: alarga telómeros y mayor viabilidad celular.

Modificación de las histonas

• Se añaden grupos a las colas de las histonas
• Grupos metilo
  • depende del aa metilado se asocia con mayor o menor transcripción - En lys 36 de H3: mayor transcripción (marca epigenética H3K36) - En lys 20 de H4: menor transcripción (marca epigenética H4K20)
  • Realizada por proteínas específicas del grupo Polycomb
• Grupos acetilo
  • configuración más abierta: mayor transcripción. - Existen fármacos inhibidores de la histona desacetilasa, se usan en linfomas. Contrarrestan hipoacetilación que silencian TSG.
• El conjunto multi marcas epigenéticas determina el nivel de actividad

Moléculas de ARN

• siRNA (small interferencing RNAs): modifican de las histonas
• miRNAs (micro RNAs): cuando genes hipermetilados asociados con oncigénesis
• piRNAS (piwi RNAs): alta expresión en células embrionarias y cancerosas.
  • Desdiferencian las células, haciéndolas más totipotentes y con más capacidad de sobrevivir y de adaptación.