Fonctions métaboliques du foie

Introduction

• Le foie est une glande exocrine qui produit de la bile et une glande endocrine qui synthétise et excrète des molécules dans le sang.
• Les rôles du foie incluent la mise en réserve et la distribution des nutriments, la biotransformation et l'élimination des déchets, la formation des sels biliaires et de la bile, et la défense immunitaire.

Cellules impliquées dans les fonctions métaboliques du foie

• Hépatocytes : ce sont les plus nombreuses et les plus importantes, et elles assurent la majorité des fonctions métaboliques grâce à leur équipement enzymatique riche.
• Les nutriments prélevés, stockés ou utilisés par les hépatocytes proviennent des capillaires et des canalicules biliaires.
• Les cellules sinusoïdales sont des cellules endothéliales bordant la paroi d'un vaisseau sanguin (capillaire sinusoïdal), elles représentent 20 % de la totalité des cellules et l'absence de membrane basale favorise les échanges entre le sang et les cellules hépatiques.
• Les cellules de Kupffer représentent 10 % des cellules, ce sont des macrophages résidents attachés aux cellules endothéliales et restent dans le sinusoïde. Leur rôle est de phagocyter les agents biologiques qui ont traversé la barrière intestinale.
• Les cellules stellaires ou cellules de Ito représentent 5 % des cellules, leur rôle est de stocker la graisse (vitamine A++), elles sont activées par l'inflammation (fabriquent du tissu fibreux), ce qui aggrave la cirrhose, et elles sont localisées dans les espaces de Disse.

Enzymes hépatiques

• Localisation cellulaire des enzymes :
  • Membrane plasmique : PAL, GGT, 5'NU
  • Cytoplasme : AST, ALT, LDH
  • Mitochondries : AST
  • RE : GGT
• En pathologie, une libération excessive est causée par lésion (virus, hypoxie, traumatisme, etc.) et une production modifiée (induction enzymatique, cancers).

Phosphatases alcalines (PAL)

• Ce sont des phosphomonoestérases de type I
• L'activité optimale se situe entre pH 7,5 et pH 9,6
• La localisation est sur la membrane plasmique, et il y en a 50 % hépatique, mais c'est non spécifique
• Elles sont élevées chez la femme enceinte (isoenzyme placentaire) et l'enfant (isoenzyme osseuse)

Nucléotidase (5’NU)

• C'est une phosphomonoestérase qui hydrolyse spécifiquement la liaison ester phosphorique du ribose 5'phosphate des nucléotides
• Particulièrement abondante dans le foie
• Son pH optimal est alcalin, et ses valeurs usuelles sont < 10 U/L

Gamma Glutamyl Transpeptidase (GGT)

• Transpeptidase liée aux membranes cellulaires
• Autres tissus : rein, pancréas, rate, intestin grêle et cerveau
• Augmentation dans les affections suivantes : éthylisme chronique, cancer du foie, cholestase, intoxication médicamenteuse et hépatite

Transaminase (aminotransférases)

• Transfert d'un groupement aminé NH2 d'un acide aminé sur un acide α cétonique
• Deux importantes :
  • AST (aspartate aminotransférase)
    • Acide aspartique + acide α-cétoglutarique → Acide oxaloacétique + acide glutamique
    • Présente dans : le foie et le cœur +++, rein, muscles, globules rouges +
    • Localisation mitochondriale et cytoplasmique
  • ALT (alanine amino transférase)
    • Alanine + acide α-cétoglutarique → acide glutamique + acide pyruvique
    • Présente dans : foie +++, rein et cœur +
    • Localisation cytoplasmique
• ASAT est plus abondante dans la cellule hépatique, mais une fois libérée, la demi-vie d'ASAT est < ALAT.

Lactate déshydrogénase (LDH)

• Sont des oxydoréductases cytoplasmiques
• Acide pyruvique + NADH, H+ → acide lactique + NAD+
• Plusieurs tissus : cœur, foie, muscle, rein et GR
• Pathologie : hépatites, infarctus myocardique, myolyse, hémolyse, cancers

Principales fonctions du foie

• Fonctions de biosynthèse
  • Métabolisme des glucides
    • Néoglucogenèse
    • Cétogenèse
    • Glycogénogenèse
    • Métabolisme des autres oses (pentoses, hexoses...)
  • Métabolisme des protéines
    • Synthétisée par le foie : Albumine, sa synthèse et sa sécrétion sont régulées par la pression oncotique extracellulaire
    • De coagulation : fibrinogène/complexe prothrombique
    • De transfert : transferrine (fer)/céruléoplasmine (Cu)/RBP (vit A)/VDBP (vit D)
    • Lipoprotéines plasmatiques (transport cholestérol par HDL et LDL)
    • Collagène, protéoglycanes : matrice extracellulaire
    • Inhibiteurs des protéases : limitent la synthèse de certaines protéines
    • Protéines de l'inflammation : protéine C réactive
  • Métabolisme des lipides
    • Produit 90 % du cholestérol endogène (2/3 du CT dans l'organisme)
    • CT est synthétisée à partir de l'acétyl-CoA (présence d'HMG CoA réductase)
    • Le cholestérol alimentaire (exogène : 1/3) : récupéré dans le plasma par des récepteurs hépatocytaires pour les 3 lipoprotéines :
      • LDL, HDL
    • C'est un précurseur des acides biliaires et des hormones stéroïdiennes, excrété dans les fèces ou la bile. Il peut être stocké dans le foie sous forme de cholestérol estérifié (CE) et incorporé dans des lipoprotéines HDL et VLDL ou éliminé directement de la bile
    • La digestion des lipides aboutit à la formation des chylomicrons qui seront secrétés dans les V lymphatiques intestinaux pour rejoindre le foie constitué à 90 % de TG et CE et certaines vitamines liposolubles
    • Synthétise :
      • Le cholestérol
      • Les apoprotéines : élaboration des lipoprotéines
      • L'enzyme LCAT pour l'estérification du cholestérol et la formation de HDL matures
      • Stockage et de transformation des vitamines liposolubles (surtout Vit A)
      • Formation de corps cétoniques : en cas de diabète ou jeûne

Métabolisme des acides aminés (AA)

• Catabolisme protidique
  • Le catabolisme des substances azotées donne l'ammoniac
  • Pendant la digestion, la flore bactérienne produit de l'ammoniac libre qui est absorbé par la muqueuse intestinale et parvient au foie par la veine porte
  • Dans le foie, il y a désamination des acides aminés et transamination pour éviter la production d'ammoniac libre toxique
  • L'ammoniac est transformé en urée moins toxique qui passe dans la circulation générale pour être ensuite excrétée par les urines
  • Certaines quantités d'ammoniac sont liées au glutamate pour former de la glutamine (Gln)
• Métabolisme de la bilirubine
  • La bilirubine ne doit pas être transportée à la forme libre dans le sang, elle est toujours liée à l'albumine, c'est le produit de dégradation de l'hème
  • Captée par des récepteurs au pôle apical des hépatocytes
  • Le transport de la bilirubine dans la cellule et la libération de l'albumine dans le plasma.
  • Se fait la conjugaison de la bilirubine à l'acide glucuronique au niveau des hépatocytes qui est éliminée dans la bile.
  • Dans l'intestin, la bilirubine est déconjuguée et hydrogénée en :
    • Urobilinogène oxydé en urobiline (couleur des urines) éliminée par les reins après avoir entamer le cycle entérohépatique
    • Stercobiline (couleur des selles) par les bactéries intestinales, d'élimination fécale

Fonctions d'épuration et de détoxification : biotransformation

• Détoxification : détoxique les substances nocives et les empêche de passer dans la circulation générale
  • Interaction entre mécanismes enzymatiques servant à éliminer les médicaments et l'alcool :
    • Compétition : même voie métabolique
    • Induction : par un médicament des enzymes métabolisant un autre médicament
  • On distingue 2 phases de métabolisme pour éliminer les substances :
    • Phase 1 : modification des groupements fonctionnels : conduit à des dérivés plus solubles (oxydation (++), réduction, hydrolyse)
    • Phase 2 : conjugaison : la glucoconjugaison est la plus fréquente et rend les molécules très hydrosolubles facilitant l'élimination par l'urine et la bile
  • Les médicaments liposolubles (par les enzymes de cyt-P450) → métabolites intermédiaires instables → métabolites hydrosolubles, éliminés dans la bile ou dans les urines
  • Effet du premier passage : extraction par le foie d'une substance présente dans le sang portal et si l'extraction est totale, la substance n'apparaît pas dans la circulation générale quand elle est administrée par voie orale
• Induction enzymatique : des médicaments agissent sur les cyt-P450 → substances inductrices enzymatiques (surtout l'alcool) et la rifampicine et une induction peut augmenter la production d'un métabolite toxique d'un médicament
  • Il faut également éliminer l'éthanol au niveau du foie par 2 systèmes : système enzymatique et système au niveau des microsomes
  • Chez les alcooliques chroniques, les hépatocytes ne sont plus capables de transformer l'éthanol en acétate → on a accumulation d'acétaldéhyde → déclenchement de processus inflammatoires → destruction des membranes et de la MEC → fibrose hépatique (cirrhose)

Fonctions biliaires

• Rôle : élimination de produits de catabolisme + dans la digestion
• Trois mécanismes : sécrétion hépatocytaire (dépendante ou non des acides biliaires) et sécrétion cholangiocytaire

Sécrétion biliaire dépendante des acides biliaires

• Processus actif, se déroulant contre un gradient de pression osmotique et nécessitant de l'énergie.
• Consiste en un transport des acides biliaires circulant des capillaires sinusoïdes vers le cytoplasme des hépatocytes par des transporteurs situés au pôle basal (NTCP : transport couplé au Na+ ou transporteur OATPs en échange de glutathion et de bicarbonate)
• Puis du pôle basal vers le pôle canaliculaire à l'intérieur du cytoplasme
• À la fin du pôle canaliculaire des hépatocytes vers les canalicules biliaires par l'intermédiaire d'autres transporteurs membranaires (BSEP et MRP2)
• Le transport de lécithine, essentielle à la solubilisation du cholestérol et des acides biliaires, du cytoplasme vers le canalicule biliaire, est assuré par le transporteur MDR3

Sécrétion biliaire indépendante des acides biliaires

• Correspond à un transport actif de glutathion et de bicarbonate

Sécrétion cholangiocytaire

• Se fait au niveau de la portion proximale de l'arbre biliaire assurée par les cellules épithéliales qui bordent les conduits biliaires
• Elles sécrètent de l'eau et les bicarbonates grâce à :
  • Protéine CFTR : transporte le chlore de la bile vers le cholangiocyte
  • Un échangeur chlore-bicarbonates

Excrétion de la bilirubine

• L'entrée de la bilirubine dans les hépatocytes au pôle basal est en partie passive et en partie assurée par le transporteur des anions organiques OATP
• La sécrétion de la bilirubine conjuguée dans la bile au pôle canaliculaire est un mécanisme actif faisant intervenir la protéine de transport MRP2

Rôle de la vésicule biliaire

• Entre les repas, la bile est stockée dans la vésicule biliaire
• La bile contient des molécules insolubles dans l'eau, ces molécules sont solubilisées (micelles)
• Cycle entéro-hépatique : 10 % des acides biliaires parviennent au côlon déconjugués par l'action des bactéries → formation d'acides biliaires dits « secondaires » :
  • Acide désoxycholique et lithocholique sont réabsorbés par le côlon → veine porte → foie
  • Acide désoxycholique → acide chénodésoxycholique → acide ursodésoxycholique (tertiaire)
  • Hépatocyte : les acides biliaires secondaires et tertiaires sont conjugués à la taurine et à la glycine puis ré excrétés dans la bile

Stockage de glucose

• La digestion des glucides débouche sur l'absorption de : 80 % de glucose, 10 % de fructose et 10 % de galactose
• Transformé dans le foie : fonction glycogénique du foie :
  • Apport > besoins : formation de glycogène et stockage sous forme de graisses
  • Besoins > apport : utilisation du glycogène par glycogénolyse

Réserves en fer

• Stocké sous forme de ferritine
• Selon le besoin, le fer libéré dans le sang associé à la sidérophiline pour former la transferrine → formation de l'HB au niveau (MO)

Les vitamines

• Les vitamines liposolubles sont assimilées dans le foie via les sels biliaires :
  • La vitamine A stockée à 90 % dans le foie intervient dans les mécanismes de la vision et au niveau des épithéliums
  • Vitamine D : (la minéralisation osseuse)
  • Vitamine E : (rôle antioxydant)
  • Vitamine K : synthèse de prothrombine et de facteurs de coagulation (en cas d'absence de bile ➔ absence d'absorption de Vit K ➔ risque d'hémorragie non stoppé si on a un blocage au niv de la circulation)
• Les vitamines hydrosolubles : en particulier la vitamine B12 et l'acide folique (vit B9)

Fonctions immunitaire

• Cellules de Kupffer :
  • Épurent le sang sinusoïdal des particules nocives
  • Phagocytose des hématies âgées et dégradation de l'Hb
• Cellules de Ito :
  • Stockage de la vit A (++)
  • Sécrétion de médiateurs
  • La synthèse de molécules de la MEC (collagène +) : en cas d'inflammation favorisation de la fibrose → transformation du tissu hépatique en un tissu fibreux
• Les pits cells :
  • Cellules « Natural Killer » dans les sinusoïdes
  • Rôle de défense contre Les attaques par des virus, des Bactéries ou des cancers