Fiziologija dihanja in pljuč

Pretok zraka med dihanjem

• Alveolarna ventilacija (AV) uravnava koncentracijo plinov v alveolih.
• AV predstavlja volumen zraka, ki vstopi ali izstopi iz alveolov na minuto.
• Izračun AV: AV = (DV – VMP) Fr, kjer je DV dihalni volumen, VMP volumen mrtvega prostora, Fr frekvenca dihanja.
• AV je razlika med ventilacijo pljuč in mrtvega prostora.

Volumski pretok zraka

• Volumski pretok zraka je odvisen od razlike med atmosferskim (patm) in alveolarnim tlakom (pA) ter upora v dihalnih poteh (Rdp).
• Zrak teče v pljuča, ko je pA manjši od patm (vdih), in iz pljuč, ko je pA večji od patm (izdih).
• Spremembe pA so odvisne od volumna pljuč (Boylov zakon: tlak je obratno sorazmeren volumnu).
• Volumen pljuč je odvisen od retrakcijske sile pljuč in transpulmonalnega tlaka (ptp).
• Transpulmonalni tlak (ptp) je enak razliki med alveolarnim in plevralnim tlakom (ppl).
• Tlak za raztegnitev pljuč je odvisen od volumna pljuč in njihove raztegljivosti (podajnosti ali kompliance).
• Podajnost pljuč (C) je sprememba volumna pljuč ob spremembi ptp.

Upor v dihalnih poteh (Rdp)

• Pretok zraka v dihalih (ΦV) je obratno sorazmeren z Rdp.
• Rdp je sorazmeren z viskoznostjo zraka in dolžino dihalne poti ter obratno sorazmeren s premerom dihalne poti (Hagen-Poiseuillejeva enačba).
• Največji upor je v srednje velikih bronhih (5. do 7. generacija), ne v najmanjših dihalnih poteh.

Mirno dihanje

• Vdih je aktiven, izdih pasiven.
• Pri vdihu se volumen prsnega koša poveča, ppl se zmanjša, ptp se poveča, pljuča se razširijo, pA se zmanjša, zrak teče v pljuča.
• Pri izdihu se inspiracijske mišice sprostijo, volumen prsnega koša se zmanjša, ppl se poveča, ptp se zmanjša, pljuča se skrčijo, pA se poveča, zrak teče iz pljuč.
• Pretok zraka med vdihom in izdihom je približno enak.

Forsiran izdih

• Izdih postane aktiven s krčenjem ekspiracijskih mišic.
• Plevralni tlak (ppl) postane pozitiven.
• Največje vrednosti forsiranega ekspiracijskega pretoka (PEF) so 10–2 l/s.
• Pojavi se dinamična kompresija dihalnih poti, kjer ppl preseže tlak v bronhusih in jih stisne.
• Mesto enakih tlakov je točka, kjer je tlak v bronhusih enak plevralnemu tlaku (ppl).
• Dinamična kompresija se pojavi v sapniku v prsnem košu in večjih bronhusih (zunanji odsek dihalnih poti).
• Pri zdravih je točka enakih tlakov v velikih bronhusih, pri bolnikih z obstruktivno boleznijo pa se lahko spusti do segmentnih bronhusov.
• Maksimalni ekspiratorni pretok zraka ni odvisen od moči ekspiracijskih mišic, temveč od volumna in podajnosti pljuč.

Obstruktivna motnja dihanja: dinamična kompresija

• Zaradi dinamične kompresije postanejo dihalne poti sestavljene iz dveh delov (zunanjega in notranjega odseka).
• Upor notranjega odseka (Rno) določa pretok zraka; gonilni tlak je gradient med alveoli in točko enakih tlakov (približno enak ppl).
• Gradient tlakov v notranjem odseku je enak ptp, ki je odvisen od volumna in podajnosti pljuč.

Obstruktivna motnja dihanja in pretok zraka med izdihom

• Zaradi povečan ega upora(Rno) ali podajnosti (Cp) se pljuča praznijo počasneje
• Bolniki s povečanim upora (Rno) ali podajnosti (Cp) izdih opravijo z ekspiracijskimi mišicami
• Ekspiratorni pretok zraka je zmanjšan ne glede na vzrok (povečan Rno ali povečan Cp).
• Pri izdihu skozi priprte ustnice se poveča upor v proksimalnem delu dihalnih poti, kar zmanjša dinamično kompresijo.
• Pri restriktivni motnji dihanja je Φvmax normalen za dani volumen pljuč, vendar je vrhunec pretoka nižji.

Obstruktivna motnja dihanja in mehanika dihanja

• Rezidualni volumen (RV) in funkcionalna rezidualna kapaciteta (FRK) sta povečana.
• RV se poveča zaradi predčasnega zapiranja dihalnih poti ali zmanjšanega radialnega vleka.
• Pri emfizemu se zaradi izgube elastičnega tkiva zmanjša elastična sila pljuč, zato se FRK poveča (statična prenapihnjenost).

Dinamična prenapihnjenost pljuč

• Pri bronhitičnem tipu KOPB in akutnem poslabšanju astme je TPK običajno normalen.
• Zaradi zmanjšanega ekspiratornega pretoka je trajanje izdiha prekratko, zato se FRK poveča (dinamična prenapihnjenost).
• Inspiratorne mišice morajo premagati pozitiven končni ekspiratorni tlak (delo za premagovanje elastične obremenitve).
• Dispneja je posledica zmanjšanja inspiratornega rezervnega volumna, povečanega inspiratornega dela in zmanjšane učinkovitosti inspiratornih mišic.

Obstruktivna motnja dihanja in respiratorna insuficienca

• Lahko povzroči hipoksemijo brez ali s hiperkapnijo.
• Glavna mehanizma sta neujemanje med ventilacijo in perfuzijo (V/P) in hipoventilacija.
• Idealna vrednost V/P je 1.
• Pri emfizemu je V/P povečan (normokapnija, blaga hipoksemija).
• Pri bronhitičnem tipu KOPB in akutnem poslabšanju astme je V/P zmanjšan (hipoksemija, hiperkapnija).
• Hipoksična vazokonstrikcija zmanjša pretok krvi v slabo predihanih predelih pljuč.
• Centralni kemoreceptorji prožijo hiperventilacijo, kar kompenzira zadrževanje CO2.
• Hiperkapnija povzroči respiratorno acidozo, ki je lahko kompenzirana zaradi reabsorpcije bikarbonata v ledvicah.
• Difuzijska kapaciteta pljuč je pri emfizemu zmanjšana zaradi propada alveolarnih pregrad.
• Pri bronhitičnem tipu KOPB je difuzijska kapaciteta pljuč normalna.

Obstruktivna motnja dihanja in spremembe cirkulacije

• Pri KOPB se pogosto razvije pljučna hipertenzija zaradi vnetnih sprememb v stenah pljučnih arterij in destrukcije kapilar.
• Hipoksična vazokonstrikcija in acidoza lahko stopnjujeta pljučno hipertenzijo.
• Razvije se lahko policitemija zaradi hipoksemije in pljučno srce (cor pulmonale).
• Anemija je pri KOPB pogosta zaradi sistemskih učinkov kroničnega vnetja.

Tri značilnosti astme

• Povratna zožitev dihalnih poti.
• Povečana nespecifična odzivnost dihalnih poti.
• Kronično vnetje dihalnih poti.
• Akutno poslabšanje se kaže z dispnejo, suhim kašljem in piski med dihanjem.

Vzroki astme

• Alergijska astma (preobčutljivost tipa I na vdihane alergene).
• Intrinzična astma (brez znakov alergije, vzroki neznani).
• Temeljna motnja v epiteliju dihalnih poti.

Alergija, povzročena z IgE

• Atopija je dedna nagnjenost k takojšnji preobčutljivosti za alergene.
• Moten razvoj imunskega odziva v prvih letih po rojstvu.
• Prevladujoča diferenciacija limfocitov v smeri celic Th2.
• Limfociti Th2 spodbujajo nastajanje protiteles IgE (reaginov) in kronično vnetje dihalnih poti.
• Higienska hipoteza razlaga naraščanje alergijskih bolezni v razvitih državah.

Poškodba in celjenje epitelija dihalnih poti

• Epitelij dihalnih poti pri kandidatih za astmo nima ustrezne odpornosti na škodljive dejavnike okolja.
• Po poškodbi epitelija pride do neustreznega procesa njegove obnove (celjenje v obliki "kronične rane").
• Sledi kronično vnetje v submukozi in lokalizacija preobčutljivosti v dihala.

Sprožilni dejavniki akutnega poslabšanja astme

• Ponavljajoč stik s specifičnim alergenom.
• Virusna okužba dihalnih poti.
• Telesni napor, čustveni stres, onesnaženje zraka, agresivne vonjave, predmenstruacijsko obdobje, kemične snovi na delovnem mestu.

Mehanizmi zožitve dihalnih poti

• Kontrakcija gladkih mišic bronhusov (spazem).
• Edem sluznice bronhusov.
• Kopičenje vlecljive sluzi.
• Vagalni refleks povzroči dodatno krčenje gladkih mišic bronhusov (mediator acetilholin).
• Adrenergični receptorji β2 posredujejo relaksacijo gladkih mišic v bronhusih (agonist adrenalin).

Patogeneza alergijsko povzročenega akutnega poslabšanja astme

• Zgodnja (spazmogena) faza (5–15 min, traja 2 uri).
• Pozna faza (4 ure, traja 12–24 ur).
• Faza povečane bronhialne odzivnosti (nekaj dni do tednov).

Zgodnja faza

• Prevladuje spazem gladkih mišic bronhusov.
• Limfociti Th2 izločajo citokine (npr. IL-4), ki spodbujajo izločanje imunoglobulinov IgE (reaginov).
• Tkivni bazofilci so prekriti s protitelesi IgE, ki ob stiku z alergenom sprožijo degranulacijo.
• Sproščajo se primarni mediatorji (histamin) in nastajajo sekundarni mediatorji (prostaglandini, levkotrieni).

Mediatorij

• Povzročajo kontrakcijo gladkih mišic bronhusov, vnetje in spodbujajo izločanje sluzi v bronhusih.
• Agonisti adrenergičnih receptorjev β2 in natrijev kromoglikat zavirajo sproščanje mediatorjev iz tkivnih bazofilcev.
• Antagonisti holinergičnih (muskarinskih) receptorjev prekinejo vagalni refleks.

Pozna faza

• Edem bronhialne sluznice in povečano izločanje sluzi.
• Zagon kroničnega vnetnega procesa (nabiranje eozinofilcev).
• Limfociti Th2 "orkestrirajo" kronično vnetno reakcijo, ki ni odvisna od protiteles IgE.
• Eozinofilci izločajo dejavnike, ki privlačijo nove eozinofilce in vzdržujejo vnetje v bronhialni sluznici.
• Glukokortikoidi zavirajo sproščanje citokinov iz celic Th2 in sproščanje vnetnih mediatorjev iz eozinofilcev.
• Blokatorji delovanja levkotrienov dopolnijo učinke glukokortikoidov.
• Glukokortikoidi povečujejo izražanje adrenergičnih receptorjev β2 na gladkih mišicah bronhusov.

Nespecifična povečana odzivnost bronhusov

• Odgovorno je kronično vnetje v bronhialni sluznici (mediatorji iz epitelnih, fibroblastov, endotelnih, gladkomišičnih in živčnih celic).
• Žariščna uničenja epitelijskih celic bronhusov.
• Toksični bazični proteini iz aktiviranih eozinofilcev dodatno poškodujejo epitelij.

Cirkadiani ritem

• Tonus bronhusov ima cirkadiani ritem z nočnim vrhom, pri astmatiku pa se nihanje močno poveča.
• Razlaga: ponoči je izločanje adrenalina in glukokortikoidov najmanjše, vagalni holinergični tonus pa največji.
• Pri hujših astmatikih se sčasoma pojavi nepovratni delež zožitve dihalnih poti zaradi preoblikovanja dihalnih poti (zadebelitev stene bronhusov).

Kronična obstruktivna pljučna bolezen (KOPB)

• Zmanjšanje pretoka zraka med izdihom, ki je v veliki meri nepovratno, progresivno in povezano z nenormalnim vnetnim odzivom pljuč na vdihane dražeče delce in pline.
• Kaže se s kroničnim kašljem, izkašljevanjem, dispnejo, zmanjšano toleranco za napor in prekomerno napihnjenostjo pljuč.
• Ima tudi zunajpljučne učinke (sistemsko vnetje, propadanje skeletnih mišic).

Dejavniki tveganja KOPB

• Vdihavanje dražečih plinov in delcev iz okolja, zlasti tobačnega dima (več kot 90 % bolnikov s KOPB kadilcev).
• Prenehanje kajenja upočasni upadanje pljučne funkcije.
• Hudo pomanjkanje α1-antitripsina (genetski dejavnik tveganja).
• Genetska varianta ZZ (fenotip Pizz) je povezana z zgodnjim nastankom emfizema.

Patogeneza KOPB

• Okvara obrambnih in obnovitvenih mehanizmov zaradi prekomernega zaščitnega vnetnega odgovora na vdihane delce.
• Neravnovesje med proteazami in antiproteazami, oksidativni stres in apoptoza v pljučih.
• Vnetje zajame dihalne poti, alveole in pljučne žile.

Vnetje pri KOPB

• Poveča se število makrofagov, nevtrofilcev, limfocitov T in B.
• Osrednjo vlogo imajo makrofagi v dihalnih poteh, ki jih aktivirajo vdihani dražeči delci in plini.
• Aktivirani makrofagi sproščajo vnetne mediatorje (TNF, IL-8, LTB4), reaktivne kisikove spojine in proteaze (MMP).
• Sledi vdor limfocitov (CD8+ bolj kot CD4+) in nevtrofilcev v dihalne poti.
• Limfociti T CD8+ povzročajo citolizo in apoptozo alveolarnih epitelijskih celic.
• Nevtrofilci povzročajo poškodbo tkiva, povezano s povečanim izločanjem sluzi in kroničnim bronhitisom.

Neravnovesje med proteazami in antiproteazami

• Emfizen je pogojen z neravnovesjem med proteazami in antiproteazami.
• Pomanjkanje α1-antitripsina, inhibitorja nevtrofilne elastaze, povzroči zgodnji razvoj emfizema.
• Vnetni odziv in oksidativni stres spodbujata nastajanje proteaz oz. njihovo aktivnost in zavirata aktivnost antiproteaz.
• Poleg nevtrofilne elastaze so pomembne MMP, ki se sproščajo predvsem iz nevtrofilcev in makrofagov.
• Proteaze prispevajo k patogenezi KOPB z razgradnjo zunajceličnega matriksa, spodbujanjem izločanja sluzi in spodbujanjem sinteze in aktivacije nekaterih citokinov.

Oksidativni stres in KOPB

• Pljuča kadilcev so izpostavljena povečanemu oksidativnemu stresu.
• Spodbuja sintezo in sproščanje vnetnih mediatorjev, kemokinov in proteaz v makrofagih.
• Zmanjša aktivnost antiproteaz in inducira apoptozo endotelijskih in epitelijskih celic.
• Povzroča zoženje dihalnih poti zaradi nabiranja sluzi in eksudata.
• Inaktivira histonsko deacetilazo (HDAC2), ki zavira transkripcijo vnetnih genov.

Apoptoza in KOPB

• Povečana apoptoza endotelijskih, alveolarnih epitelijskih, intersticijskih in vnetnih celic.
• Vzrok: zmanjšanje koncentracije nekaterih rastnih dejavnikov (npr. VEGF).
• Limfociti T CD8+ povzročajo apoptozo alveolarnih epitelijskih celic.

Patološke spremembe v pljučih pri KOPB

• Spremembe obsegajo centralne in periferne dihalne poti, pljučni parenhim in pljučno žilje.
• V steni centralnih dihalnih poti hipertrofirajo mukozne žleze in čašaste celice metaplazirajo (kronični bronhitis).
• V stene perifernih dihalnih poti se nalaga kolagen in nastaja fibroza (kronični obstruktivni bronhiolitis).
• Propadanje alveolarnih pregrad povzroča emfizem.
• Centroacinarni emfizem (prizadet le centralni del acinusa) je pogostejši pri bolnikih s KOPB in zajema predvsem zgornja področja pljuč.
• Panacinarni emfizem (prizadet celoten acinus) je značilen za bolnike s pomanjkanjem α1-antitripsina in zajema spodnja področja pljuč.
• Pljučno žilje zajame vnetje.

Akutno poslabšanje KOPB

• Vztrajno slabšanje dispneje, kašlja in nastajanja sputuma, ki vodi v povečano uporabo vzdrževalnih zdravil.
• Primerja se vnetje in posledična okužba dihalnih poti.
• Poslabšanje je lahko posledica okužbe (virusne), (redkeje bakterijske) pa tudi neinfekcijskih dejavnikov.
• Upornost v dihalnih poteh se v kratkem času poveča, zato se pretok zraka med izdihom zmanjša.

Preverite svoje znanje o fiziologiji dihanja, vključno z alveolarno ventilacijo, transpulmonalnim tlakom in dihalnimi motnjami. S tem preizkusom boste preverili, kako dobro razumete mehanizme dihanja, vpliv emfizema in druge pomembne koncepte.