Fisiologia delle Catecolamine

GHIANDOLE SURRENALI

• Sono due ghiandole poste adiacenti ai reni.
• Sono composte da due porzioni distinte: corticale e midollare.
• La corticale è di origine mesodermica e produce ormoni corticosteroidi.
• La midollare è di origine ectodermica e produce catecolammine.

ORMONI DELLE GHIANDOLE SURRENALI

• La corticale produce ormoni corticosteroidi, tra cui:

• Mineralcorticoidi (ad esempio, aldosterone): regolano l'equilibrio elettrolitico. Mantenere il volume dei liquidi extracellulari e i livelli di K nel sangue.

• Glucocorticoidi (ad esempio, cortisolo): influenzano il metabolismo dei carboidrati, proteine e lipidi; regolano le risposte allo stress. Sono implicati nel metabolismo glicidico e protidico, e nei processi di adattamento allo stress.

• Androgeni (ad esempio, deidroepiandrosterone, DHEA): contribuiscono allo sviluppo e alla funzione dei caratteri sessuali secondari.

• La midollare produce catecolammine, tra cui:

• Adrenalina: principale ormone prodotto, coinvolto nella risposta allo stress, incremento della frequenza cardiaca e della pressione arteriosa, e aumento del metabolismo.

• Noradrenalina: coinvolta nella risposta allo stress, con effetti simili all'adrenalina, ma in minor misura rispetto a quest'ultima e dominante alla nascita.

• Dopamina: la sua funzione è meno chiara rispetto a adrenalina e noradrenalina, è considerata di meno importanza.

• Oppioidi di tipo endogeno.

CORTECCIA SURRENALE: ANATOMIA MICROSCOPICA

• È composta da tre zone distinte con specializzazione funzionale:
• Zona glomerulosa: secerne mineralcorticoidi, che regolano l'equilibrio elettrolitico.
• Zona fascicolata: secerne glucocorticoidi, che influenzano il metabolismo dei carboidrati, proteine e lipidi.
• Zona reticolare: secerne androgeni, che contribuiscono allo sviluppo e alla funzione dei caratteri sessuali secondari.

MIDOLLARE DEL SURRENE

• Tessuto ricco di vasi sanguigni.
• Contiene cellule cromaffini (o feocromociti) che secernono catecolammine.
• Gli aggregati di cellule cromaffini sono collegati all'innervazione simpatica.
• Si trovano vicino ai grossi vasi.

CIRCOLO PORTALE INTRASURRENALICO

• Alcune venule corticali confluiscono in sinusoidi midollari.
• Questo permette uno scambio di sostanze.
• Il flusso da midollare è arricchito di glicocorticoidi.
• Glicocorticoidi regolano la secrezione di catecolammine.

FUNZIONI DELLE GHIANDOLE SURRENALI

• Regolano i livelli ematici di glucosio.
• Hanno un ruolo nel ricambio di proteine e lipidi.
• Regolano il metabolismo del sodio (Na) e del potassio (K).
• Mantengono il tono cardiovascolare.
• Modulano la risposta a danni e infezioni.
• Favoriscono l'adattamento allo stress.

ORMONI DELLA CORTECCIA DEL SURRENE

• Le cellule della corticale secernono ormoni corticoidi e corticosteroidi.
• ZG: i mineralcorticoidi (aldosterone) mantengono il volume dei liquidi extracellulari.
• ZF: i glucocorticoidi (cortisolo) sono implicati in metabolismo glicidico e protidico e processi di adattamento allo stress.
• ZR: gli androgeni (DHEA e DHEAS) influiscono su caratteri sessuali secondari.

IL COLESTEROLO

• Il colesterolo viene captato dal plasma (LDL) e trasferito nella cellula.
• Esterificato e accumulato in vacuoli citoplasmatici.
• Utilizzato per la biosintesi ormonale nei mitocondri.

SEQUENZA DI BIOSINTESI DEGLI ORMONI CORTICOSURRENALICI

• Il colesterolo è il precursore.
• Attraverso una serie di reazioni enzimatici, si formano mineralcorticoidi, glucocorticoidi e androgeni.
• Progesterone, 17-OH-pregnenolone e 17-OH-progesterone sono intermederei.
• Corticosterone, cortisolo e aldosterone, sono gli ormoni principali prodotti.

STEROIDOGENESI

• Diverse zone della corteccia producono ormoni differenti.
• L'espressione enzimatica regola la sintesi di diversi ormoni.

ALDOSTERONE: RECETTORI

• Recettori intracellulari.
• I recettori per gli mineralcorticoidi legano aldosterone e cortisolo con uguale affinità.
• Nelle cellule bersaglio, il cortisolo viene distrutto.
• L'11-beta-idrossisteroid-deidrogenasi converte il cortisolo in cortisone.

I MINERALCORTICOIDI

• Il tessuto bersaglio principale sono le cellule del rene.
• Il principale recettore è citoplasmatico, legato a delle proteine specifiche. Il legame ormone-recettore libera il recettore che migra al nucleo.

MECCANISMO D'AZIONE

• Il complesso ormone-recettore dimerizza nel nucleo.
• Si lega al sito di risposta e induce la sintesi di proteine specifiche.
• Aumenta l'efficienza e la sintesi delle pompe Na+-K+-ATPasi.
• Stimola il metabolismo cellulare e formazione di ATP.
• Aumenta i flussi ionici di Ca.
• Meccanismo d'azione necessita di ore per manifestarsi.

EFFETTI BIOLOGICI DEI MINERALCORTICOIDI

• L'effetto principale è il riassorbimento di Na.
• Aumenta la negatività intraluminale che facilita il passaggio del K.
• Gli ioni H+ vengono riversati nel tubulo tramite una ATPasi H⁺-dipendente.
• Al riassorbimento di Na consegue il riassorbimento di acqua.
• L'effetto finale è regolare il volume del liquido extracellulare.

CONTROLLO DELLA SECREZIONE DI ALDOSTERONE

• Il principale stimolo è il sistema renina-angiotensina.
• Viene stimolato da diminuzione della PA e diminuzione del flusso a livello della macula densa.
• Meccanismo stimolatorio tramite altre sostanze paracrine dalle cellule JG dell'arteriola afferente.

CONTROLLO DELLA SECREZIONE DI ALDOSTERONE (2)

• L'aumento della concentrazione ematica di K agisce direttamente sulle cellule del surrene.
• Ciò depolarizza le cellule e induce l'aumento della concentrazione di Ca intracellulare.
• L'aumento di calcio intracellulare stimola la sintesi e la secrezione di aldosterone.

GLICOCORTICOIDI (CORTISOLO, CORTISONE, CORTICOSTERONE)

• Sono ormoni liposolubili.
• Sono prodotti dalla zona fascicolata della corteccia.
• Sono catabolizzati nel fegato, escreti nelle urine e nella bile, e trans-portati attraverso la BEE (barriera ematoencefalica) tramite albumina/transcortina.
• Possono agire a livello del gene (ormono-gene).
• Hanno azione ubiquitaria.

AZIONE DEI GLICOCORTICOIDI

• Azione metabolica su glicidi, proteine e lipidi.
• Azione antishock.
• Azione sul metabolismo minerale.
• Azione sui leucociti e sul tessuto linfoide.
• Azione anti-infiammatoria/antiallergica.
• Azione immunodepressiva.

GLICOCORTICOIDI: RECETTORE

• Il recettore è nucleare.
• Dopo 2-4 ore dall'ingresso nella membrana plasmatica, il legame con il recettore induce la sintesi di RNAm, con aumento della biosintesi proteica nel tessuto bersaglio.

TESSUTI BERSAGLIO PER GLICOCORTICOIDI

• Manifestazione tessuto specifica dei cortisolo.
• Azione complessa su: muscoli, cervello, fegato, tessuto adiposo, reni, ecc.
• Tra i principali effetti: azione sui metabolismo (glicidi, lipidi, protidi), risposte infiammatorie ed immunitarie.

EFFETTI BIOLOGICI DEI GLICOCORTICOIDI

• Sono ormoni catabolici che aumentano la glicemia per fornire energia alle cellule.
• Esenziali per il mantenimento dell'omeostasi durante condizioni di stress e digiuno prolungato.

TIPI DI STRESS CHE AUMENTANO LA SECREZIONE DI CORTISOLO

• Sono da suddividere in fisici e psicologici.
• Stress fisica comprende: ipoglicemia, traumi, fratture ossee, ustioni, operazioni chirurgiche, esposizioni al freddo, infezioni, esercizio pesante.
• Stress psicologico comprende: ansia acuta, anticipazione situazioni difficili o stressanti, volo aerei, situazioni nuove ed ansia cronica.

AZIONE ANTI-INFIAMMATORIA ED IMMUNOSOPPRESSORIA (1 e 2)

• Cortisolo influenza le reazioni da trauma, proteine estranee e infezioni.
• Il principale effetto è l'inibizione di tutti i processi a risposta ad un danno tissutale.
• Entro 1-3 ore, si riscontra un decremento di cellule bianche del sangue (linfociti, monociti, eosinofili e basofili), e di produzione di interleuchine, prostaglandine, leucotrieni, bradichinina, istamina e serotonina da parte di mastociti e piastrine.

EFFETTI COLLATERALI

• I principali effetti collaterali comprendono: aumento di infiammazioni, allergie, elevata glicemia, ecc..
• Effetti a livello: sistema immunitario, cuore, fegato, ecc..
• Descrizione (e esempi) dei fattori collaterali.

CONTROLLO DELLA SECREZIONE DI CORTISOLO

• Il cortisolo viene secreto con un ritmo circadiano, dipendente dall'ipotalamo (collegato al ciclo sonno-veglia e luce-buio).
• Lo stress annulla questo ritmo circadiano.
• Le scariche sono determinate da analoghe scariche di ACTH e da liberazione pulsatile di CRH.
• I picchi di cortisolo si presentano circa 2 ore prima del risveglio (circa le 4-6 del mattino), mentre i livelli più bassi si registrano prima dell'addormentamento.

AZIONE METABOLICA DEI GLICOCORTICOIDI: LIPIDI

• Azione antichetogenetica: l'aumento della glicemia favorisce la completa utilizzazione degli acidi grassi a livello cellulare.
• Ciò avviene tramite diminuzione del trasporto del glucosio all'interno degli adipociti.

AZIONE ANTI-INFIAMMATORIA

• Cortisolo blocca i primi stadi del processo infiammatorio.
• Favorisce una rapida risoluzione del processo flogistico e accelera la guarigione.
• I glicocorticoidi stabilizzano componenti fosfolipidici, modulano azione protettiva nei confronti di enzimi litici.

EFFETTO ANTI-TOSSICO

• Il cortisolo potenzia le attività detossificanti epatica.
• Ciò è reso possibile dall'aumento della disponibiltà di amminoacidi solforati e acido glucuronico.

EFFETTO ANTI-ALLERGICO

• Il cortisolo blocca la componente infiammatoria, diminuendo la liberazione e sopprimendo gli effetti di istamina e altre sostanze vasoattive.

EFFETTI GASTROINTESTINALI

• Aumento della secrezione di acido cloridrico e pepsina (per esempio, ulcere gastroduodenali).
• Stimolazione della secrezione pancreatica.
• Digestione e assorbimento dei grassi.
• Inibizione dell'assorbimento di calcio e ferro.

REGOLAZIONE DELLA SECREZIONE DI GLICOCORTICOIDI:

• Il CRH (ipotalamico), ACTH stimolano le tre zone della corteccia surrenale (zona fascicolata, zona glomerulare).
• La somministrazione prolungata di glucocorticoidi inibisce la liberazione di ACTH.

RITMI CIRCADIANI:

• Il cortisolo viene secreto in un ritmo circadiano, generato dall'ipotalamo.
• Tale ritmo è influenzato dal ciclo luce-buio e sonno-veglia.
• Lo stress interferisce con questo ritmo circadiano.

GHIANDOLE SURRENALI: ORMONI SESSUALI

• I principali sono:
• Androgeni (deidroepiandrosterone - DHEA).
• Estrogeni (estradiolo, estrone).
• Localizzazione: cellule steroidogenetiche con scarse riserve ormonali.

MORBO DI CUSHING

• Ipersecrezione di glicocorticoidi, di solito secondaria ad una aumentata produzione ipofisaria di ACTH.
• Caratterizzato da poliuria, polidipsia, catabolismo proteico eccessivo.
• Presenza di vari sintomi legati alla produzione di cortisolo.

ACTH: IPERSECREZIONE

• Il test di soppressione con desametasone è il metodo più comune per distinguere la ipersecrezione di ACTH ectopica da quella adenoipofisaria.

MORBO DI ADDISON

• È l'ipoadrenoorticismo.
• Può essere primaria (problemi surrenali) o secondaria (riduzione secrezione ACTH/CRH).

RISPOSTA ALLO STRESS

• Risposta complessa con diverse componenti.
• Inizia a livello del cervello (ipotalamo).
• Coinvolge l'ipofisi (anterior), rilasciano ACTH.
• Rilascio dei corrispondenti ormoni nei surreni.
• Ormoni (cortisolo, adrenalina, noradrenalina) con effetti specifici a livello di vari organi bersaglio.

FEOCROMOCITOMA

• È una neoplasia secernente catecolamine.
• Problema a carico del sistema nervoso.
• Patologia che va trattata.

CATECOLAMINE

• Sono derivate dalla tirosina.
• Principali: adrenalina, noradrenalina e dopamina.
• Importante ruolo nel sistema nervoso simpatico e risposte allo stress.

REGOLAZIONE DELLA SECREZIONE DI CATECOLAMINE

• Stimolazione prevalentemente nervosa, mediata da acetilcolina (Ach).
• Stimolano: stamina, bradichinina, serotonina, glucagone; ipovolemia, ipoglicemia, freddo, fatica, paura, stress ed aggressività.
• Adrenalina inibisce secrezione insulina e effetto metabolico sul fegato.

CATECOLAMINE: SPECIE

• I livelli di adrenalina e noradrenalina possono variare a seconda della specie (es. leone).

CATECOLAMINE: BIOSINTESI

• L'espressione enzimatica regola la sintesi di catecolamine.

CATECOLAMINE: RECETTORI

• Recettori diversi nei vari tessuti con effetti diversi.
• Vari sottotipi di recettori alfa e beta, con caratteristiche differenti
• Le catecolammine interagiscono con questi recettori per produrre diversi effetti.

CATECOLAMINE: EFFETTI CARDIOCIRCOLATORI, METABOLICI E BIOLOGICI

• Aumento frequenza cardiaca e forza contrattile.
• Vasocostrizione (eccetto circolo coronarico).
• Aumento del metabolismo, produzione di calore, glicogenolisi e iperglicemia.
• Inibizione di alcuni processi non essenziali e/o di risposta a stimolo esterno.

ALTRI EFFETTI DELLE CATECOLAMINE (es. alarm reaction, sindrome adattamento)

• Aumento della glicemia (sinergismo con altri ormoni).
• Effetti a livello metabolico, e neurologico (es ansia, aggressività, ecc.)
• Interrelazione tra diversi ormoni, e meccanismo di reazione allo stress.