Élimination des médicaments

• L'élimination des médicaments fait référence à l'ensemble des processus par lesquels une substance active (PA) est éliminée de l'organisme.

Voies d'élimination des médicaments

• Les voies d'élimination comprennent les reins (urine), le système digestif (bile, matières fécales), les poumons (air expiré), le lait maternel, la sueur et les larmes.

Élimination rénale

• L'élimination rénale est la principale voie d'excrétion des médicaments.
• Elle implique un apport sanguin important, environ 1400 ml/min.
• L'unité fonctionnelle du rein est le néphron.

Filtration glomérulaire

• Dépend de la taille de la molécule, où le poids moléculaire des médicaments doit être inférieur à 68000 Da.
• Seule la fraction libre du médicament est filtrée par le glomérule selon un mécanisme passif.

Sécrétion tubulaire

• La sécrétion tubulaire est un processus actif qui peut être affecté par la saturation et la compétition entre les médicaments.
• Par exemple, le probénécide peut retarder l'élimination de la pénicilline G.

Réabsorption tubulaire

• Une molécule passe de la lumière tubulaire du néphron vers le sang.
• Des mécanismes actifs et passifs régissent ce processus.

Réabsorption tubulaire active

• Concerne le TCP (transporteur de cations organiques), l'énergie, les substances endogènes, et les médicaments dont la structure est proche de celle des acides aminés.
• Le sodium, le potassium, l'acide urique et le glucose sont des exemples de substances activement réabsorbées.
• L'α-méthyldopa est un exemple spécifique.

Réabsorption tubulaire passive

• Est influencée par les propriétés physicochimiques de la molécule, notamment sa lipophilie et son état d'ionisation.

• Le pH urinaire et le pKa de molécule sont des facteurs importants.

• Les acides forts (pKa < 2,5) sont ionisés en totalité et ne sont jamais réabsorbés.

• Pour les acides faibles: 2,5 ≤ pKa ≤ 7,5, les variations du pH influencent la réabsorption.

• Les acides très faibles (pKa > 7,5) sont non ionisés au pH urinaire, ce qui entraîne une réabsorption intense et permanente.

• Les bases fortes (pKa > 12) sont ionisées en totalité et ne sont jamais réabsorbées.

• Pour les bases faibles: 6 ≤ pKa ≤ 12, les variations du pH influencent la réabsorption.

• Les bases très faibles (pKa < 6) et non polaires sont non ionisées au pH urinaire, ce qui entraîne une réabsorption intense et permanente.

Élimination digestive

• L'élimination digestive comprend l'élimination salivaire, gastro-intestinale et biliaire.

Elimination salivaire

• L'élimination salivaire est quantitativement peu importante.
• Elle se fait par diffusion passive du plasma vers la salive (ex: morphine, sulfamides, pénicillines), ou active (ex: lithium, phénytoïne).
• Les médicaments à propriétés anticholinergiques peuvent inhiber cette voie.

Élimination gastro-intestinale

• Les bases faibles peuvent être partiellement excrétées dans l'estomac (ex: quinine).
• D'autres médicaments peuvent être retrouvés au niveau des sécrétions intestinales (ex: zinc).

Élimination biliaire

• La sécrétion biliaire est plus importante pour les médicaments avec un PM > 300 D, une grande polarité et des fractions ionisables.
• La diffusion passive dans la bile concerne certains ATB comme les aminosides (streptomycine).
• L'excrétion active (saturation, compétition) concerne certains ATB (érythromycine, spiramycine, rifampicine) et le chlorothiazide.

Cycle entéro-hépatique

• Les glucoronides de certains médicaments sont excrétés dans la bile.

• Les médicaments avec un PM < 300 DA sont excrétés dans les urines.

• Les médicaments avec un PM > 300 DA sont excrétés dans la bile, puis l'intestin, et déconjuguaison se fait par les bactéries du côlon.

• Les dérivés déconjugués liposolubles sont réabsorbés de nouveau.

• Cycle entéro-hépatique concerne le chloramphénicol, la rifampicine et la tétracycline.

• Conséquences du cycle: augmentation du volume de distribution (Vd) et durée de séjour du PA dans l'organisme.

• L'administration d'une résine échangeuse d'ions, comme la cholestyramine, peut interrompre ce cycle.

Élimination pulmonaire

• Les poumons sont un organe épurateur particulier.
• Ils possèdent une grande surface d'échange, un débit sanguin élevé, et un équipement enzymatique important.
• L'air expiré permet d'éliminer les produits volatils.
• L'air expiré permet d'éliminer des anesthésiques généraux comme l'halotane (60% d'élimination pulmonaire) et des antiseptiques pulmonaires (eucalyptol).
• L'élimination de l'alcool par voie pulmonaire est utilisée pour mesurer la concentration plasmatique d'alcool (alcootest).

Élimination lactée

• L'élimination lactée est une voie accessoire d'élimination chez la femme qui allaite.
• Moins de 1% de la dose ingérée passe dans le lait en 24h, sauf pour certains produits comme l'iode 131(5%).
• Les mécanismes de passage sont complexes (actifs et passifs).
• Le passage est favorisé si le médicament est liposoluble, peu lié aux protéines plasmatiques, de petit poids moléculaire, et si le gradient de concentration (sang-lait maternel) est important.
• L'élimination lactée peut constituer un danger pour le nouveau-né.
• Les accidents dépendent des modalités d'administration à la mère, de la dose, de la durée, et de l'âge du nourrisson.
• Les AVK, les psychotropes et les AINS sont des exemples de médicaments excrétés dans le lait maternel et présentant un danger pour le nouveau-né.
• Il faut éviter les pics de concentration trop importants et préférer les formes galéniques à libération prolongée.
• Il est préférable d'allaiter juste avant la prise du médicament.

Élimination sudorale

• L'élimination sudorale est une voie accessoire d'élimination.
• Des substances en état de traces peuvent être éliminées par la sueur: iode, brome, éthanol, acide salicylique et sulfamides.

Élimination lacrymale

• L'élimination lacrymale est une voie très accessoire.
• Des substances en très petites quantités peuvent être éliminées par les larmes: iode, brome, atropine, rifampicine et sulfamides.

Autres voies d'élimination

• Dents: tétracyclines
• Sécrétions bronchiques: iodures
• Cheveux: arsenic

Paramètres pharmacocinétiques de l'élimination

Période de demi-vie d'élimination

• Représente le temps nécessaire pour éliminer la moitié de la quantité de PA de l'organisme.
• Elle s'exprime en unité de temps et influence la fréquence d'administration.
• Plus la demi-vie est courte, plus le nombre de prises par jour est important.

Clairance

• La clairance est le volume de liquide complètement épuré du PA dans un temps donné.
• S'applique à tous les organes d'élimination.
• La clairance totale est la somme des clairances partielles (rénale, hépatique, pulmonaire et intestinale.)

Conclusion

• L'élimination est la dernière étape du séjour du médicament dans l'organisme.
• Toute insuffisance de l'organe responsable de l'élimination peut entraîner un ralentissement de l'élimination, un risque d'accumulation du produit et des effets toxiques (IR ou IH).
• La pharmacocinétique est importante pour définir les modalités d'administration du médicament comme la voie, la dose, et le rythme d'administration.