Diversidad Genética Humana

El estudio de la variación genética y genómica, incluyendo diferencias en la organización del genoma, cambios en la secuencia de nucleótidos, variación en el número de copias de segmentos de ADN y alteraciones en la estructura o cantidad de proteínas.

Diferencias en la secuencia del ADN que pueden tener diferentes efectos sobre el fenotipo, desde leves o nulos hasta causar enfermedades.

Un segmento de ADN que ocupa una ubicación específica en un cromosoma.

Las versiones alternativas de la secuencia de ADN en un locus, como diferentes versiones de un gen.

El alelo más común que se encuentra en más del 50% de los individuos de una población.

Las versiones variantes de un gen que se diferencian del alelo natural debido a una mutación.

Cuando hay dos o más alelos relativamente frecuentes (> 1%) en un locus en una población.

Un cambio permanente en la secuencia de nucleótidos o en la disposición del ADN.

Los polimorfismos más sencillos y frecuentes son los de un único nucleótido (SNP; del inglés single nucleotide polymorphisms). Un locus caracterizado por un SNP suele tener sólo dos alelos que corresponden a las dos bases distintas que ocupan un determinado sitio en el genoma. Los SNP son comunes y ocurren, de media, una vez cada 1.000 pb en el genoma. Hay SNPs tanto en exones como en intrones y regiones intergénicas.

Los SNP pueden suponer transiciones o transversiones. En las transiciones cambia el nucleótido sin que cambie el tipo de base nitrogenada: G por A o A por G (purina por purina), C por T o T por C (pirimidina por pirimidina). En las transversiones cambia el tipo de nucleótido: p.ej. G por T o A por C. Las transiciones son más frecuentes que las transversiones.

El significado para la salud de la gran mayoría de los SNP se desconoce y es objeto de continuas investigaciones. El hecho de que los SNP sean frecuentes no implica que sean neutrales o que no ejerzan ningún efecto sobre la salud o la longevidad. Al parecer, el efecto de los SNP frecuentes es una modificación relativamente sutil de la susceptibilidad a la enfermedad, más que la causa directa de una enfermedad grave.

Una segunda clase de polimorfismos son variaciones producidas por la inserción o la deleción (in/dels, o simplemente indels) de entre 1 y hasta alrededor de 1.000 pb, aunque se han descrito también indels mayores. Se han descrito más de un millón de indels, y su número en el genoma de cualquier individuo es del orden de centenares de miles. Alrededor de la mitad se denominan «simples», porque sólo tienen dos alelos, es decir, la presencia o ausencia del segmento insertado o delecionado.

Hay indels multialélicos, debido a la inserción en tándem de un número variable de segmentos de DNA en una localización particular, lo que constituye lo que se denomina microsatélite.

Las mutaciones cromosómicas numéricas son un tipo de cambio genético que afecta al número de cromosomas en un individuo. A menudo, este tipo de mutación ocurre durante la formación de los óvulos o espermatozoides, llevando a la segregación inadecuada de los cromosomas durante la división celular.

Las mutaciones que afectan la cantidad de cromosomas en un individuo pueden causar problemas graves. La mayoría de las veces, estas mutaciones terminan en abortos espontáneos, ya que el embrión no puede desarrollarse correctamente.

Las duplicaciones, deleciones e inversiones en un cromosoma son causadas principalmente por recombinación homóloga. Este proceso implica el intercambio de información genética entre dos cromosomas similares.

Las duplicaciones segmentarias se producen cuando hay regiones con alta homología de secuencia en el cromosoma, lo que facilita el intercambio de material genético.

Las translocaciones cromosómicas, que involucran el intercambio de partes entre diferentes cromosomas, y algunas inversiones, se producen principalmente en sitios de rotura espontánea del DNA.

Las mutaciones génicas son cambios en la secuencia de ADN que pueden afectar la función de un gen. Estas mutaciones se producen por errores durante la replicación del ADN o por fallos en la reparación del ADN dañado.

Muchos agentes químicos necesitan ser activados por las enzimas metabólicas del cuerpo para poder causar mutaciones. Ej: el Benzopireno requiere activación para convertirse en un mutágeno.

Solo las mutaciones que ocurren en las células germinales, es decir, en óvulos o espermatozoides, pueden transmitirse a la descendencia.

Las mutaciones dinámicas ocurren cuando se amplían secuencias repetidas de nucleótidos, como (CCG)n, (CAG)n o (CCTG)n, durante la gametogénesis. Estas expansiones pueden afectar la expresión génica normal o la función de la proteína.

Una expansión de repeticiones en la región codificante de un gen puede producir una proteína anormal. Las expansiones en regiones no traducidas o en intrones pueden afectar la transcripción, procesamiento o traducción del ARN mensajero (ARNm)

La enfermedad de Huntington se debe a una expansión de la secuencia CAG en el gen de la huntingtina. Esta expansión aumenta el número de residuos de glutamina en la proteína, creando versiones anormales.

La enfermedad de Huntington muestra un fenómeno llamado 'anticipación', en el que la enfermedad se presenta a edades más tempranas y con mayor severidad en las generaciones sucesivas. Este fenómeno se relaciona con el aumento progresivo del número de repeticiones CAG.

Las mutaciones en el ADN no codificante, como los intrones, pueden ser silenciosas pero pueden afectar la expresión génica si interrumpen las secuencias de ayuste, la señal de poliadenilación o si alteran elementos reguladores

Las mutaciones en los intrones pueden afectar el ayuste del ARN. Si hay una secuencia críptica de ayuste, la mutación puede alargar o acortar el exón siguiente. En algunos casos, puede ocurrir una pérdida completa de exones, alterando la pauta de lectura.

Las mutaciones en la región no codificante intergénica (entre genes) pueden ser silenciosas. Sin embargo, pueden afectar elementos reguladores como los promotores y potenciadores, alterando la expresión del gen.

Las mutaciones dinámicas son un tipo especial de mutación que implican la expansión de secuencias repetidas de nucleótidos.

Las mutaciones que afectan a la secuencia de ADN codificante, es decir, a los exones, pueden cambiar el aminoácido codificado por un gen, sin cambiar el sentido de la secuencia de ADN o cambiando el sentido de la secuencia de ADN. Las mutaciones que no cambian el sentido de la secuencia de ADN se denominan mutaciones silenciosas, mientras que las mutaciones que cambian el sentido de la secuencia de ADN se denominan mutaciones de cambio de sentido.

Las mutaciones silenciosas son mutaciones en el ADN codificante que no cambian el aminoácido codificado, ya que el código genético tiene redundancia. Es decir, diferentes codones pueden codificar para el mismo aminoácido.

Las mutaciones de cambio de sentido (mis-sense) son mutaciones en el ADN codificante que causan un cambio en el aminoácido codificado. Puede ser conservativo (cambio por un aminoácido similar) o no conservativo (cambio por un aminoácido completamente diferente). Las mutaciones de cambio de sentido pueden afectar la función de la proteína, dependiendo del aminoácido cambiado y su importancia en la función de la proteína.

Las mutaciones sin sentido (non-sense) son mutaciones en el ADN codificante que introducen un codón de parada prematuro en la secuencia de ADN. Esto provoca una proteína truncada, más corta, que puede ser no funcional.

Las mutaciones con ganancia de sentido son mutaciones en el ADN codificante que cambian un codón de parada a un codón codificante, lo que produce una proteína más larga. En algunos casos, estas mutaciones pueden ser beneficiosas, pero en otros casos, pueden ser perjudiciales.

Las mutaciones en genes que regulan el crecimiento, como el receptor del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR), pueden causar acondroplasia.

La edad del padre aumenta el riesgo de mutaciones nuevas, ya que los espermatozoides se producen continuamente, con más ciclos de replicación antes de la meiosis.

La mayoría de los casos de trisomía 21 (síndrome de Down) se deben a errores en la meiosis femenina, que aumentan con la edad de la madre.

La progeria de Hutchinson-Gilford es una enfermedad causada por una mutación puntual en el gen LMNA que codifica la proteína lámina A, la cual forma parte de la envoltura nuclear. Esta mutación no cambia el aminoácido codificado, pero sí crea una secuencia de inicio de intrón dentro del exón 11, lo que lleva a la eliminación de parte de este exón durante el proceso de splicing.

Es un sistema de nomenclatura para describir variantes de secuencia genética. Permite identificar las posiciones específicas de los cambios en el ADN, incluyendo sustituciones, deleciones e inserciones.

Una sustitución en el ADN implica el reemplazo de un nucleótido por otro. La nomenclatura HGVS utiliza '>' para indicar este tipo de cambio.

La deleción es la eliminación de uno o más nucleótidos en el ADN. La nomenclatura HGVS utiliza 'del' para indicar este tipo de cambio.

La inserción es la adición de uno o más nucleótidos en el ADN. La nomenclatura HGVS utiliza 'ins' para indicar este tipo de cambio.

La timina (T) es un nucleótido que se encuentra en el ADN, mientras que el uracilo (U) se encuentra en el ARN. La timina tiene un grupo metilo extra que la diferencia del uracilo.

Las enfermedades causadas por mutaciones simples pueden tener diferentes mecanismos de acción. En el caso de la progeria de Hutchinson-Gilford, la mutación afecta el proceso de splicing, alterando la secuencia final de la proteína lámina A.

La nomenclatura HGVS es una herramienta esencial para la comunicación precisa de variantes genéticas. Su uso estandarizado permite una mejor comprensión y análisis de las mutaciones.