Diabetes Teil 1

Kohlenhydratstoffwechsel

• Der Kohlenhydratstoffwechsel umfasst die Biochemie, Physiologie und Pathophysiologie.
• Dieser Stoffwechsel behandelt die Grundlagen des Diabetes mellitus Typ 1 und Typ 2.

Grundlagen Diabetes Mellitus Typ 1

• Eine Präsentation von Stefan Fischli, Facharzt für Endokrinologie/Diabetologie, Luzern.

Grundlagen Diabetes Mellitus Typ 2

• Eine Präsentation von Stefan Fischli, Facharzt für Endokrinologie/Diabetologie, Luzern.

Glukosestoffwechsel

• Der Blutzucker liegt normalerweise bei 4-7 mmol/l.
• Die Glukose wird über intestinale Aufnahme aufgenommen.
• Gluconeogenese und Glykogenolyse werden durch den Pankreas gesteuert mit den Hormonen Insulin und Glucagon.
• Glukose wird in Fettgewebe, Leber, Muskeln, Gehirn und Niere aufgenommen.

Glukosestoffwechsel - Basal

• Insulinabhängige Gewebe nehmen 25% der Glukose auf (Muskel, Fettgewebe).
• Insulinunabhängige Gewebe nehmen 75% der Glukose auf (Gehirn, Niere, Darm).
• Gluconeogenese und Glykogenolyse sind die Prozesse der Glukosefreisetzung, wobei 15% aus Gluconeogenese und 85% aus Glykogenolyse stammen.

Glukosestoffwechsel nach dem Essen (postprandial)

• Die Glukoseaufnahme ist erhöht.
• 88% der Glukose wird von insulinabhängigen Geweben aufgenommen (Muskeln, Fettgewebe, Leber).
• 12% der Glukose wird vom Gehirn aufgenommen.

Insulinsekretion

• Die Insulinsekretion ist zyklisch und steigt kurz nach der Nahrungszufuhr an.
• Blutzuckerwerte 4-7 mmol/l
• Basale Insulinsekretion ist zwischen den Mahlzeiten.

Insulinwirkung auf Zellebene

• Insulin bindet an den Insulinrezeptor.
• Das Signal aktiviert intrazelluläre Prozesse, die Glukosetransporter aktivieren.
• Glukose wird in die Zelle transportiert.

Wirkungen des Insulins

• Der Pankreas produziert Insulin.
• Insulins Wirkung am Fettgewebe: Glukoseaufnahme, Lipolyse.
• Insulins Wirkung an der Leber: Glukoseaufnahme, Glykogensynthese, Glykogenolyse, Glukoneogenese.
• Insulins Wirkung am Muskel: Glukoseaufnahme, Glykogensynthese, Glykogenolyse, Proteinsynthese.

Kohlenhydratstoffwechsel - Pathophysiologie

• Die Pathophysiologie des Kohlenhydratstoffwechsels behandelt pathologische Veränderungen im Stoffwechsel.

Diabetes mellitus - Historisches

• Charaka (Indien, 2. Jh. n. Chr.) beschrieb Diabetes Symptome.
• Thomas Willis (1675) benutzte den Begriff „honigsüss“ (mellitus).
• Paul Langerhans (1869) entdeckte die Inselzellen der Bauchspeicheldrüse.
• Frederick Banting und Charles Best (1921) entdeckten das Insulin.

Diabetestypen

• Typ 1 Diabetes (5-10%)
• Typ 2 Diabetes (85-90%)
• Typ 3 Diabetes (5-10%)
• MODY (2-3%)
• MIDDM
• GDM
• Übrige

Als Diabetes mellitus...

• Eine Gruppe von Störungen des Kohlehydratstoffwechsels.
• Chronische Hyperglykämie charakterisiert.
• Ursache: Defekt in Insulinsekretion, Insulinwirkung, oder Kombination beider.

Fallbeispiel 1991 (31 Jährig)

• Diagnose Diabetes mellitus Typ 1 (?), normalgewichtig.
• Selbstverständlich negativ auf Autoantikörper (Anti-GAD, Anti-IA2).
• HbA1c zwischen 6.5-7.5% unter Basis-Bolustherapie (Lantus/NovoRapid).
• Keine Hinweise auf sekundäre Komplikationen.
• 2001 wurde eine Innenohrschwerhörigkeit diagnostiziert.

Mitochondrialer Diabetes

• Genetische Erkrankung (mtDNA-Mutation).
• Symptome: MELAS (mito. Enzephalopathie, Laktat-Azidose und Schlaganfall-artige Episoden) und MIDDM (mütterlich vererbte Taubheit und Diabetes).

Differentialdiagnose Diabetes

• Tabellarischer Vergleich von Diabetes Typ 1, Typ 2, MODY und MIDDM hinsichtlich Erkrankungsalter, Gewicht, Ketoazidosegefahr, Autoantikörpern, weiteren Merkmalen.

Fallbeispiel 1986 (48 Jährig)

• Eine Woche grippale Symptome, Muskelschmerzen, Abgeschlagenheit, starke Bauchschmerzen, vermehrter Durst, und Wasserlassen, erhöhte Trinkmenge (ca. 4 Liter), verschwommenes Sehen und verstärkte Symptomatik (starker Schwindel, mehrmaliger Zusammenbruch).
• Bisher gesund, keine Medikamente, keine Vorerkrankungen, Familienanamnese unauffällig.
• Klinisch deutlich reduzierter Allgemeinzustand, dehydriert (trockene Schleimhäute), BD 90/50, Temp. 37.8°C
• Labor: Blutzucker 35 mmol/l, pH 6.9, Ketonkörper im Urin (+++)
• Diagnose: Ketoazidotisches Koma bei Erstmanifestation eines Diabetes mellitus Typ 1.
• Behandlung: Intensivstation (Insulin i.v., Elektrolytersatz und Flüssigkeitszufuhr), rasche Besserung des Allgemeinzustandes, Umstellung auf Basis-Bolus-Therapie (Lantus/Humalog).
• Entlassung mit gutem Allgemeinzustand.

Pathogenese diabetische Ketoazidose

• Zusammenhang zwischen absoluter Insulinmangel, katabolen Effekten (Glykogenolyse, Glukoneogenese, Lipolyse, Ketonkörperproduktion), Hyperglykämie und metabolischen Störungen (Erbrechen, Kusmaul-Atmung, Vasodilatation, Hypotonie)
• Zusammensetzung mit den möglichen Folgen (Müdigkeit, ZNS-Störungen, Koma, Sehstörungen, Durst, Polyurie, Hypovolämie, osmotische Diurese, Elektrolytverlust, akutes Nierenversagen und potenziell letaler Exsikkose).

Differenzialdiagnose diabetische Entgleisungen

• Tabellarischer Vergleich von diabetischer Ketoazidose und hyperosmolarer, hyperglykämischer Entgleisung hinsichtlich Glukose, pH, Ketonkörper, Serumosmolarität und Anion Gap.

Diabetes mellitus Typ 1

• Ursache: selektive Zerstörung der Betazellen durch Autoimmunprozesse.
• HLA-Genassoziation, Auftreten hauptsächlich in der Jugend.
• Autoantikörper (z.B. gegen GAD, IA-2, Insulin).

Entwicklung Diabetes Typ 1

• Das Risiko auf Typ 1 Diabetes steigt möglicherweise durch Viren, bestimmte Nahrungsbestandteile (z.B. Gluten oder Kuhmilchproteine) und Umweltfaktoren.

Pathogenese Diabetes mellitus Typ 1 (Immunologischer Hintergrund)

• Typ 1 Diabetes ist häufig mit einem erhöhten Risiko an bestimmte Autoimmunerkrankungen assoziiert, welche zu Beta-Zell-Zerstörung führen.
• Bestimte HLA-Gene erhöhen das Risiko für bestimmte Autoimmunerkrankungen und damit auch an Typ 1 Diabetes.

Pathogenese Diabetes mellitus Typ 1 (Autoantikörper)

• Eine Zerstörung der Betazellen durch Autoimmunprozesse resultieren in einer Bildung von Autoantikörpern gegen Betazell-Antigene (z.B. zytoplasmatische Inselzellen (IZA), Glutaminsäure-Dekarboxylase (Anti-GAD 65-AK), Tyrosin-Phosphatase (Anti-IA-2-AK oder ICA-512), spezifisch Insulin (Anti-Insulin-AK, IAA)).
• Diese Autoantikörper können schon in der Prädiabetischen Phase nachgewiesen werden.

Pathogenese Diabetes mellitus Typ 1 (Auslösendes Agens)

• Unklar ist, welche Faktoren eine zytotoxische Lymphozytenaktivierung auslösen.
• Viren (z.B. Coxsackie B), bestimmte Nahrungsbestandteile und Umweltfaktoren werden als mögliche Auslöser in Betracht gezogen.

Diabetes mellitus Typ 1 (Zeitverlauf)

• Typ 1 Diabetes beginnt oft schleichend mit einem schrittweisen Betazellzerfall.
• Autoantikörper können schon Jahre vor Beginn der Erkrankung detektiert werden.
• Der absolute Insulinmangel tritt in der Regel erst nach Jahren ein
• Eine Remission (Honeymoon-Phase) ist oft, aber nicht immer, möglich. (Ca. 500'000 Diabetiker, 40'000 Typ 1 Diabetesfälle - Schweiz)

Diabetes mellitus Typ 2 (Pathogenese)

• Ursache: Insulinresistenz und gestörte Insulinsekretion.
• Genetische Faktoren und erworbene Faktoren (Übergewicht, Fettverteilung, Bewegungsmangel) spielen eine wichtige Rolle.
• Verminderte Insulinsekretion und Glukotoxizität (Hyperglykämie), Lipotoxizität.

Diabetes mellitus Typ 2 (Risikofaktoren)

• Alter (>40), Vererbung, Übergewicht, Fettverteilung, mangelnde körperliche Aktivität,
• Positive Familienanamnese (Verwandte 1. Grades)
• Bekannte IFG/IGT, vorheriger Gestationsdiabetes, tiefes Geburtsgewicht, Frühgeburtlichkeit, hochkalorische, fettreiche Ernährung, Medikamente (z.B. atypische Neuroleptika, Steroide).

Glukokortikoid-induzierter Diabetes mellitus

• Hyperglykämie, gering (<14 mmol/l), mittelschwer (14-20 mmol/l) und schwer (>20 mmol/l)
• Therapieempfehlungen: Diät, Sulfonylharnstoffe, SGLT2i/Met, Langzeitinsulin, Basis/Bolusschema oder Mischinsulin.

Neuroleptika und Diabetesrisiko

• Studie zeigte, dass die Verwendung von bestimmten Neuroleptika (Clozapin, Olanzapin, Quetiapin und Risperidon) ein erhöhtes Diabetesrisiko hat.
• Hazard Ratios wurden zwischen den einzelnen Medikamenten festgestellt.

Gewicht und Diabetesrisiko

• Mit zunehmendem BMI steigt das relative Risiko für Diabetes.
• Zentral-betonte Adipositas (Android) ist ein starkes Risikofaktor für Diabetes und andere kardiovaskuläre Erkrankungen, im Gegensatz zu Gynoid Typ Adipositas.

Insulinresistenz

• Verminderte Insulinwirkung auf Glukoseaufnahme, hepatische Glukoseproduktion.
• Ursache: Übergewicht, Bewegungsmangel.
• Adipositas und viszerales Fett sind ebenfalls bedeutende Faktoren für Insulinresistenz.

Adipositas/Viszerales Fett

• Die klinischen Konsequenzen sind vielseitig und beinhalten kardiovasculären Risikofaktoren, wie z.B. Insulinresistenz, Steatose, Fibrose, sowie Steigerung von kardio-vaskulären Dysfunktionen (Kardiale Dysfunktion, Atherosklerose und Renale Dysfunktion).

Fettgewebe und Insulinresistenz

• Fettgewebe und Insulinresistenz: Freisetzung von Fettsäuren aus dem Fettgewebe stört die Insulinwirkung, was zu Insulinresistenz führt.

Insulinsekretionsstörung

• Versagen der Insulinproduzenten (Betazellen).
• Abnahme der Betazellmasse.
• Glukotoxizität.
• Lipotoxizität.

Betazellfunktion Typ 2 Diabetes (Zeitverlauf)

• Eine Abnahme in der Funktion der Betazellen im Laufe der Zeit nach der Diagnose.
• Dies zeigt sich ab etwa -10 Jahre vor der Diagnose, mit zunehmender Abnahme bis zum Einsetzen des Diabetes.

Pathophysiologie T2DM (Triumvirat 1988)

• Hyperglykämie durch gestörte Insulinsekretion und erhöhte hepatische Glukoseproduktion.

Pathophysiologie T2DM (Das ominöse Oktett 2009)

• Ein komplexes Zusammenwirken von 8 Faktoren, die zu Hyperglyämie beitragen. Die Faktoren umfassen Insulinsekretion, Inkretineffekt, Glukagonsekretion, hepatische Glukoseproduktion, Glukoseverbrauch, Glukosereabsorption, Lipogenese, Neurotransmitter-Dysfunktion, und die Lipolyse.

Veränderungen der Inkretinhormone bei Typ-2-Diabetes

• GLP-1 und GLP-1-Analoga erhöhen die Insulinsekretion und unterstützen die Glukoseregulierung/Blutzuckeregulierung.
• GLP-1 ist ein Inkretin welches die Insulinsekretion und Suppressions der Glukoseproduktion unterstützt.
• GIP (Glucose-dependent insulinotropic peptide) unterstützt die Insulinsekretion.

Differentialdiagnose "Typ-2-Diabetes"

• Unterteilung in Subgruppen basierend auf bestimmten Faktoren wie z.B. Alter, BMI, HbA1c, GAD und HOMA.
• Identifizierung von verschiedenen Diabetes-Typen, wie z.B. SAID, SIDD, SIRD und MOD.

Epidemiologie Welt

• Die Diabetes-Prävalenz weltweit ist hoch, mit etwa 371 Millionen Betroffenen (2030: 552 Mio.).
• 85-90% der Fälle sind Typ 2 Diabetes.
• Etwa 50% der Fälle sind nicht diagnostiziert.

Epidemiologie Europa

• Europa hat ca. 53 Millionen Diabetiker.
• In der Schweiz gibt es ca. 300'000-,500'000 Menschen mit Diabetes.
• Pro Jahr werden ca. 20'000 neu diagnostizierten Diabetesfälle in der Schweiz festgestellt.

Gesundheitskosten Schweiz / Diabetes mellitus (2018):

• Diabetes verursachte Gesundheitskosten in der Schweiz betragen 65 Milliarden CHF.
• Die größten Kosten entstehen bei Herz-Kreislauf-Erkrankungen.
• Zu den weiteren auffällig hohen Kosten gehören weitere Krankheiten, darunter Atemwegserkrankungen, Erkrankungen des Verdauungstrakts und Erkrankungen der Mundhöhle, usw.

Diabetes mellitus - Mortalität/Todesursachen

• Globale Studie zur Mortalität und Todesursachen sowie assoziierte vaskuläre Erkrankungen beim Diabetes.

Diabetische Nephropathie und Mortalität

• Zusammenhang zwischen diabetischer Nephropathie und Mortalitätsrisiko.
• Das Risiko der Mortalität steigt mit der Verschlechterung des Nierenfunktionstages, gemessen an Albumin durch die Nieren.

Herzinsuffizienz bei T2DM

• Ein hoher Anteil der Patienten mit Typ 2 Diabetes zeigt frühe Anzeichen einer Herzinsuffizienz (68%), bereits 5 Jahre nach der Diagnose.

Diabetes mellitus (Zusammenfassende Bewertung)

• Diabetes mellitus hat eine erhebliche Belastung für die Lebenserwartung und die Gesundheitskosten in Industrieländern.
• Die Erkrankung wird meist schleichend und unspezifisch, was eine Früherkennung erschwert.

Diagnose

• Diagnose wird basierend auf HbA1c ≥6.5% gestellt.
• In Ausnahmefällen wird ein oraler Glukosetoleranztest (OGTT) durchgeführt.
• Meist wird die Bestimmung der Nüchternplasmaglukose verwendet.

Prädiabetes

• Ein Vorläuferzustand von Diabetes mellitus, gekennzeichnet durch gestörte Nüchternglukose oder gestörte Glukosetoleranz.
• 25%- Risiko einer Diabetesentwicklung in den nächsten 3-5 Jahren.

Diabetes-Stadien

• Eine Darstellung des Verlaufs von normaler Glukose bis zu einem manifesten, insulinpflichtigen Diabetes.

Screening

• Um Diabetes frühzeitig und effektiv zu identifizieren und zu behandeln.
• Screening sollte bei Personen mit einem erhöhten Risiko (Alter >45, BMI ≥ 25 oder entsprechende Vorerkrankungen) durchgeführt werden.

Testen Sie Ihr Wissen über Diabetes mellitus. Beantworten Sie Fragen zu Symptomen, Diagnosen und verwandten metabolischen Störungen. Erfahren Sie mehr über Risikofaktoren und Komplikationen im Zusammenhang mit der Krankheit.