Defectos Metabólicos de Tetrahidrobiopterina

Study Notes

En el 1-3% de los pacientes con hiperfenilalaninemia, el gen PAH es normal, y la hiperfenilalaninemia se debe a un defecto en alguno de los pasos de la biosíntesis o regeneración de la BH4 (cofactor de la PAH).
La asociación de un fenotipo bioquímico único, como el de la hiperfenilalaninemia, con mutaciones en genes distintos, es un ejemplo de heterogeneidad de locus.
Las proteínas codificadas por los genes que manifiestan heterogeneidad de locus actúan generalmente en fases diferentes de una vía bioquímica única.

Los pacientes con deficiencia en BH4 desarrollan problemas neurológicos intensos durante las etapas iniciales de su vida, a pesar de la administración adecuada de una dieta con contenido bajo en fenilalanina.
La deficiencia en BH4 afecta también a otras enzimas, como la tirosina hidroxilasa y la triptófano hidroxilasa, que son cruciales para la síntesis de neurotransmisores monoaminérgicos como dopamina, noradrenalina, adrenalina y serotonina.
El tratamiento de los pacientes con deficiencia del metabolismo de BH4 es muy distinto en dos aspectos al de los que presentan mutaciones en el gen PAH.

La enzima PAH de los pacientes con defectos en la BH4 es normal, y su actividad se puede restablecer mediante dosis elevadas de BH4 por vía oral, lo que da lugar a una disminución en sus concentraciones plasmáticas de fenilalanina.
La restricción de fenilalanina puede relajarse considerablemente en la dieta de los pacientes con defectos en el metabolismo de la BH4, y algunos de ellos pueden tolerar una dieta normal.
También se debe intentar la normalización de los neurotransmisores en el cerebro de estos pacientes mediante la administración de los productos de la tirosina hidroxilasa y de la triptófano hidroxilasa, es decir, L-dopa y 5-hidroxitriptófano, respectivamente.

Las mutaciones de la sepiapterina reductasa, una enzima de la síntesis de BH4, no causan hiperfenilalaninemia.
Sin embargo, se observa una distonía sensible a dopa, debido a la alteración de la síntesis de dopamina y serotonina.
Se cree que existen vías alternativas para el paso final de la síntesis de BH4, que compensan la deficiencia de sepiapterina reductasa en los tejidos periféricos, lo que supone un ejemplo de redundancia genética.

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