Ciclo de Krebs: Metabolismo de Glúcidos

UA2: Metabolismo de Glúcidos - Tema 4: Ciclo del Ácido Cítrico (Ciclo de Krebs)

• El documento trata sobre el metabolismo de glúcidos centrado en el ciclo del ácido cítrico, también conocido como ciclo de los ácidos tricarboxílicos o ciclo de Krebs.

4.1 Introducción

• Para iniciar el ciclo, se necesita oxaloacetato y acetil CoA.
• La descarboxilación oxidativa del piruvato ocurre en situaciones anaerobias, liberando NADH y CO2.
• El piruvato se oxida, y el NADH se oxida, reduciendo el NAD.
• El complejo piruvato deshidrogenasa involucrado tiene 3 enzimas.
• Es un proceso de oxidación del acetil-CoA que se lleva a cabo en la mitocondria.
• Debido a su naturaleza cíclica, una sola molécula de oxalacetato es suficiente para oxidar un número ilimitado de grupos acetilo.
• De las ocho reacciones, cuatro son oxidaciones que conservan la energía de oxidación en forma de coenzimas reducidas NADH+H+ y FADH2.
• Con cada ciclo, un grupo acetilo (dos carbonos) entra en forma de acetil-CoA, liberando dos moléculas de CO2.
• Es una ruta central en el metabolismo energético que se lleva a cabo de forma aeróbica.
• El piruvato tiene 3 carbonos, mientras que el acetil CoA tiene 2, añadiendo 2 carbonos en el proceso.
• El acetil CoA es un intermediario clave de todo el ciclo de Krebs.
• La descarboxilación oxidativa y el ciclo de Krebs ocurren en la mitocondria, específicamente en la matriz mitocondrial.
• Visión global: es una ruta catabólica compuesta por 8 reacciones.
• Fase de oxidación del acetil-CoA: consta de 4 reacciones, liberando CO2, con acetil-CoA como sustrato y succinil-CoA como producto, generando 2NADH+2H+.
• Fase de regeneración del oxalacetato: también consta de 4 reacciones, con succinil-CoA como sustrato y oxalacetato como producto, generando 1ATP, 1NADH+1H+ y 1FADH2.

4.2 Proceso Metabólico - Reacciones

• Para que el citrato se transforme en isocitrato, necesita pasar por el cis-Aconitato, necesitando una molécula de agua.
• Fase oxidativa del Acetil-CoA: está constituida por 4 reacciones y libera CO2; esta fase requiere una estrella porque es una reacción irreversible.
• Condensación del Acetil-CoA con Oxalacetato (unión de 2 moléculas).
• El sustrato es Acetil-CoA + OAA (oxalacetato), el producto es Citrato, y la enzima utilizada es CS (citrato sintasa).
• La reacción se produce gracias a la energía liberada al romperse el enlace tioéster del intermediario que se forma.
• La CoA liberada, se utiliza por la PDH.
• Deshidratación + Hidratación del Citrato: salida + entrada de H2O; necesita una molécula de agua.
• El sustrato es Citrato, el producto es Isocitrato, y la enzima utilizada es Aconitasa.
• La reacción puede llevarse a cabo porque el Isocitrato es rápidamente captado por la siguiente enzima.
• Descarboxilación oxidativa del isocitrato: liberación de H+/e- y CO2.
• Se oxida el hidroxilo a cetona, cediendo protones al NADH.
• El sustrato es Isocitrato, el producto es a-cetoglutarato, la enzima es IDH, y el balance energético es 1NADH+H+.
• Hay una Isozima mitocondrial que se transforma en NADH+H+.
• Hay una Isozima mitocondrial/citoplasmática a NADPH+H+.
• Descarboxilación Oxidativa del α-Cetoglutarato: liberación de H+/e- y de CO2.
• El sustrato es α-cetoglutarato + CoA, el producto es Succinil-CoA, la enzima es α-cetoglutarato deshidrogenasa, y el balance energético es 1NADH+H+.
• Es una reacción a la catalizada por la PDH (Piruvato Deshidrogenasa), ≠ especificidad del sustrato que la PDH, por lo que se produce una evolución divergente.
• En la reacción se libera un carbono en forma de CO2.

4.2 Proceso Metabólico - Fases de regeneración

• Fase de regeneración del oxalacetato (consta de 4 reacciones y no se libera CO2).
• Fosforilación a Nivel de Sustrato:
  • El sustrato es succinil-CoA.
  • El producto es succinato.
  • La enzima es SCS (Succinato CoA sintetasa).
  • El balance energético es 1 ATP.
• Se produce la formación de GTP/ATP por fosforilación a nivel de sustrato
• Isozima I utiliza ADP y genera ATP.
• Isozima II utiliza GDP y genera GTP (necesita a la nucleósido difosfato quinasa).
• Oxidación del Succinato: liberación de H+/e-.
• Cuando hay una molécula con F, se genera FADH, por ejemplo, en fumarato se genera FAD y FADH -El sustrato es succinato, el producto es fumarato, la enzima es SDH (Succinato Deshidrogenasa), y el balance energético es creo 1FADH2.
• El FADH2 generado es directamente oxidado en la cadena transportadora de electrones porque la enzima esusanatodesidrogenasa está en la membrana interna porque es transportadora de electrones.
• Hidratación del Fumarato: Entrada de H2O. -El sustrato es fumarato, el producto es malato, y la enzima es fumarasa.
• Oxidación del Malato: Liberación de H+/e-.
• El sustrato es malato, el producto es OAA (oxalacetato), la enzima es MDH (Malato Deshidrogenasa), y el balance energético es 1NADH+H+.
• Esta enzima es común a la gluconeogénesis (partiendo de piruvato, no de lactato).

4.2 Proceso Metabólico - Balance Energético

• Resumen del Ciclo del Ácido Cítrico: 1 Acetil-CoA + 3 NAD+ + 1 FAD + 1 ADP + 1 Pi → 2 CO2 + 3 NADH + 3 H+ + 1 FADH2 + 1 ATP + CoA
• El sustrato es Acetil-CoA
• El producto es CO2
• En cuanto al balance energético, se generan 3NADH+3H+, 1FADH2 y 1ATP.
• El ATP es producido por fosforilación a nivel de sustrato, gracias a la energía de la rotura del enlace tioéster.

4.2 Proceso Metabólico - Equilibrios de los Intermediarios

• Procesos Catapleróticos: los intermediarios del ciclo son precursores de rutas biosintéticas. -Entre los intermediarios se encuentran citrato, α-cetoglutarato, succinil-CoA, malato y OAA. -Entre las rutas biosintéticas están glucosa, ácidos grasos, aminoácidos, nucleótidos y el anillo porfirina.
• Reacciones catapleróticas: aquellas que proporcionan moléculas complejas a partir de intermediarios TCA.
• Procesos Anapleróticos: moléculas que son precursores de intermediarios del ciclo.
• Las moléculas precursoras son aminoácidos, piruvato y PEP.
• Entre los intermediarios están α-cetoglutarato, succinil-CoA, fumarato, malato y OAA.
• Encrucijada del piruvato: -Anaplerosis (TCA): Piruvato → OAA → Citrato. -Gluconeogénesis: Piruvato → OAA → PEP.
• Reacciones anapleróticas: aquellas que proporcionan intermediarios TCA a partir de moléculas complejas.
• En la encrucijada de la piruvato carboxilasa en el metabolismo, se produce lo siguiente.
• Piruvato carboxilasa: carboxilasa que cataliza la 1ª reacción de la gluconeogénesis.
• Se producen varios sitios de unión a moduladores alostéricos.
• Activadores alostéricos: favorecen el paso de Piruvato a OAA.
• Acetil-CoA: porque es indicador de catabolismo de ácidos grasos.
• El acetil-CoA va a inducir gluconeogénesis (superávit energético) o anaplerosis del OAA (déficit energético + acúmulo acetil-CoA) dependiendo de la situación fisiológica (realimentación/ayuno).

4.3 Regulación

• La gluconelisis se inhibe cuando hay insulina para no tener que seguir rompiendo glucosas porque ya hay suficientes.
• Cuando hay insulina, se activa la glucogenolisis.
• Tiene un elemento regulador.
• Piruvato Deshidrogenasa: complejo enzimático que convierte piruvato en acetil-CoA. En mamíferos, sufre regulación por:
• Moduladores alostéricos.
• Modificación covalente.
• Dependiendo de:

1. Estado energético.
2. Estado de oxidación.
3. Disponibilidad de sustrato.

4.3 Regulación - Ciclo del Ácido Cítrico

• Características: tiene 3 elementos reguladores.
• Citrato Sintasa: sintetasa que cataliza la 1ª reacción del ciclo.
• Es un Punto regulador por ser reacción exergónica.
• Activadores alostéricos: favorece el paso de acetil-CoA + OAA a citrato.
• ADP: porque es indicador de ↓ ATP. -Inhibidores alostéricos: desfavorece el paso de acetil-CoA + OAA a citrato. -ATP: porque es indicador de ↑ ATP. -Citrato: porque es producto de su reacción. -Succinil-CoA: porque es (post) intermediario de su ruta. -NADH+H+: porque es (post) intermediario de su ruta. Isocitrato Deshidrogenasa: deshidrogenasa que cataliza la 3ª reacción del ciclo. Puntos reguladores Activafores Alostéricos: Favorece el paso de Isocitrato a a-Cetuglogurato ADP (indicador del ATP) Músculo Inhibidores Alostéricos: desfavorece el paso de Isocitrato a A-cetuglogurato ATP (indicador del ATP)
• Α-cetoglutarato deshidrogenasa: cataliza la reacción del ciclo. El punto regulador es ser una redacción exergónica. Activadores alostéricos: Favorece el paso de a-Cetugloglutarado a succinil-CoA, Ca+Contracción Muscular El ciclo del ácido citrico tiene 3 caracteristicas.
• La velocidad de de la glucolosis se adapta al ciclo del ácido cítrico no solo a traves e elevadas concentraciónes de TP y NADH si no tambien a la concentración de nitrato.