Fase dello Sviluppo NON clinico

Introduzione allo Sviluppo del Farmaco Non Clinico

• Il materiale didattico è destinato all'uso personale per facilitare lo studio individuale.
• I contenuti riflettono le lezioni in aula, ma non sostituiscono il libro di testo.
• Non è consentito riprodurre o diffondere il materiale didattico per scopi diversi dalla preparazione individuale.
• L'anno accademico indicato è 2024-2025.

Fasi dello Sviluppo Non Clinico (Capitolo 2)

• Il capitolo 2 analizza le caratteristiche dello sviluppo non clinico di un farmaco, approfondendo le azioni non biologiche e biologiche.
• Viene messo in evidenza lo sviluppo di farmaci chirali.
• L'obiettivo è trasmettere e far acquisire capacità analitiche sulle azioni principali della fase di sviluppo non clinico, con particolare enfasi su quelle di carattere chimico e su quelle relative allo sviluppo di farmaci chirali.

Fasi dello Sviluppo Non Clinico - Azioni Specifiche

• Azioni di carattere non-biologico:
  • Sviluppo chimico (scale-up)
  • Sviluppo analitico
• Azioni di carattere biologico:
  • Aspetti farmacocinetici
  • Sviluppo farmacologico/farmacodinamica
• Farmaci chirali: Le problematiche connesse allo sviluppo dei farmaci chirali vengono analizzate.

Fasi dello Sviluppo - Approfondimenti

• Lo sviluppo non clinico precede la sperimentazione sull'uomo e comprende azioni non biologiche e biologiche.
• Fasi di sviluppo chimico, analitico, farmacologico, tossicologico e aspetti legati alla farmacocinetica e al metabolismo vengono dettagliate.
• Lo sviluppo clinico segue la sperimentazione animale per la valutazione della sicurezza e la possibile approvazione del farmaco.

Linee Guida per lo Sviluppo (Scale-up)

• I processi di scale-up richiedono controlli on-line rigorosi e una bassa probabilità di fallimento.
• Minimizzazione delle operazioni costose ed onerose.
• Necessità di testare la solidità del processo su piccola scala (laboratorio) e media scala (impianto pilota).
• Ricerca di passaggi sintetici e strategie che riducono al minimo le difficoltà.
• È necessario analizzare e gestire potenziali contaminazioni e garantire la sicurezza durante le operazioni.
• Comprensione della green chemistry nei processi.

Caratteristiche aggiuntive della Scale-up

• Analisi quantitative della sostanza da utilizzare.
• Considerazioni sulla sicurezza, chiarezza e ordine.
• Necessità di modifiche nel processo di sintesi nella fase di scale-up.
• Validazione di nuove procedure e prodotti per la tossicologia.
• Aggiornamenti dei processi per garantire la qualità durante le fasi cliniche, con particolare attenzione alle fasi 1 e 2 e, più raramente, alla fase 3, evitando la generazione di prodotti indesiderati.
• Necessità di prove tossicologiche e di stabilità in caso di necessità di risintetizzazione.
• Requisiti di purezza e polimorfismo.

Analisi Farmaceutica nei Processi di Sviluppo

• Caratterizzazione chimico-fisica della sostanza attiva, metodi di riconoscimento e determinazione.
• Metodo di produzione industriale della sostanza attiva e profilo analitico.
• Metodi di riconoscimento e determinazione.
• Sviluppo analitico per la forma farmaceutica, inclusi eccipienti, adiuvanti e materiali di confezionamento.
• Definizione delle specifiche (chimiche, fisiche e biologiche) della molecola e le relative prove.
• Stabilità della molecola in diverse condizioni di conservazione.

Studi Farmacodinamica e Farmacologica

• Dimostrazione quantitativa dell'attività del farmaco in funzione della dose e del tempo con confronto con farmaci di riferimento.
• Studio del meccanismo d'azione.
• Studio della potenziale attività farmacologica.
• Ricerca sulla tossicità acuta, subcronica e cronica, effetti sulla riproduzione, mutagenesi e cancerogenesi.
• Studi su aspetti quantitativi (assorbimento, distribuzione, metabolismo ed escrezione) per le specie animali utilizzate negli studi tossicologici.

Livelli di Valutazione degli Effetti Collaterali

• Test farmacotossicologici preclinici.
• Prove cliniche controllate (Fasi I-III).
• Monitoraggio di Fase IV studi epidemiologici.
• Farmacovigilanza.

Farmaci Chirali

• Problematiche nello sviluppo di farmaci in forma racemica o enantiomerica.

Affermazioni Vari

• La vita è funzione dell'asimmetria cosmica (citazione di Louis Pasteur).
• Ascrivere proprietà di singoli enantiomeri a una coppia di enantiomeri è sciocco come concludere che la bisessualità è comune per coppie sposate (citazione di E. J. Ariëns).

Questionario sulle problematiche legate allo sviluppo di farmaci chirali

• Politiche per la scelta tra enantiomero/racemo.
• Numero di farmaci chirali sintetizzati.
• Problematiche biofarmaceutiche.
• Scambi d'opinione con enti regolatori (FDA).
• Farmaci racemici sul mercato.
• Opinioni sul dibattito su farmaci otticamente attivi.

Ragioni per lo sviluppo del farmaco in forma racemica

• Attività sinergica o additiva degli enantiomeri.
• Alto indice terapeutico e bassa tossicità del distomero.
• Instabilità configurazionale, inversione nelle condizioni di temperatura e pH.
• Novità farmacologica o trattamento di malattie a rischio.
• Costi di separazione enantiomerica elevati.

Ragioni per lo sviluppo in forma enantiomerica

• Alto rapporto eudismico.
• Basso indice terapeutico
• Tossicità legata al distomero.
• Mancanza di inversione configurazionale.
• Costi di produzione contenuti.

Dati Statistici

• Dati storici sulla percentuale di farmaci in forma racemica, enantiomerica e achirale sul mercato nel periodo 1989-2000.
• Elenco di farmaci con switch chirali (1994-2002) e farmaci chirali in fase di sviluppo (2001).

Conclusioni

• L'obiettivo è acquisire una conoscenza approfondita su sviluppo di farmaci chirali, comprendendo i metodi di studio necessari e le problematiche connesse.

Questo quiz esplora le principali caratteristiche e le sfide del processo di scale-up in chimica, con focus sulla green chemistry. Le domande trattano argomenti relativi alla bioequivalenza, al controllo della qualità e alla gestione delle impurezze. Metti alla prova le tue conoscenze e scopri l'importanza della chimica sostenibile nei processi industriali.