Che cos'è la sepsi?

Sepsi

• La sepsi è una sindrome caratterizzata da alterazioni fisiologiche, patologiche e biochimiche indotte da un'infezione.
• L'incidenza della sepsi è in aumento, probabilmente a causa dell'invecchiamento della popolazione, dell'aumento delle comorbidità e di un maggior riconoscimento della condizione.
• La sepsi è definita come una disfunzione d'organo pericolosa per la vita, causata da una disregolata risposta dell'ospite all'infezione.
• La sepsi non è un'infezione molto grave, né la presenza di batteri nel torrente ematico (batteriemia), ma una condizione con infezione, con o senza batteriemia, che causa danno d'organo.
• Per parlare di sepsi devono essere presenti: infezione, alterata risposta dell'organismo e danno d'organo.
• Lo shock settico è una sottoclasse di sepsi con sepsi e compromissione emodinamica.
• Il sospetto di infezione è necessario per diagnosticare la sepsi, ma non è necessariamente correlata a batteriemia.
• Un'infezione da catetere venoso centrale accompagnata da batteriemia non è sempre sepsi.
• La risposta individuale del paziente all'infezione dipende da fattori genotipici e fenotipici.
• La risposta immunitaria può variare nel tempo nello stesso paziente.
• La sepsi è causata da fattori dipendenti dal patogeno e fattori relativi all'ospite (sesso, razza, genetica, età, comorbidità, ambiente).
• I fenotipi clinici e biologici della sepsi sono modificati da malattie acute, comorbilità croniche, farmaci e interventi.
• Infezioni specifiche possono causare disfunzione d'organo locale senza risposta sistemica disregolata.
• La sepsi si differenzia da una semplice infezione per la risposta disregolata dell'ospite e la presenza di disfunzione d'organo.
• La sepsi è la principale causa di morte per infezione, richiedendo riconoscimento e trattamento urgenti.
• La disfunzione d'organo indotta dalla sepsi può essere occulta e deve essere sospettata in pazienti con infezione.
• Qualsiasi inspiegata disfunzione d'organo deve sollevare il sospetto di un'infezione sottostante.

Diagnosi di Sepsi

• L'elemento più importante per la diagnosi di sepsi è l'individuazione dell'alterazione d'organo.
• Il punteggio SOFA (Sepsis-related Organ Failure Assessment) è utilizzato per valutare l'alterazione d'organo e tiene conto delle alterazioni di:
  • Apparato respiratorio
  • Coagulazione
  • Sistema nervoso centrale
  • Fegato
  • Reni
  • Apparato cardiocircolatorio
• Un punteggio di 2 punti nel SOFA indica disfunzione d'organo.
• Il SOFA non include la conta leucocitaria, valutando il danno d'organo.
• La diagnosi di sepsi richiede infezione (es. emocoltura positiva, polmonite, infezione del tratto urinario) E un SOFA ≥ 2.
• Dal 2016, la sepsi è definita come infezione + SOFA ≥ 2, sostituendo i criteri SIRS.
• Lo shock settico è definito dalla necessità di vasopressori per mantenere la pressione > 65 mmHg e lattati > 2 mmol/L.
• Il criterio di valutazione dell'apparato respiratorio è il rapporto PaO2/FiO2.
• La coagulazione è valutata considerando il numero di piastrine, con un valore patologico inferiore a 150.000/mm3.
• La funzionalità epatica è valutata considerando il livello di bilirubina nel sangue (valore patologico > 1,2 mg/dL; >12 mg/dL dà 4 punti al SOFA).
• La funzionalità cardiovascolare è valutata attraverso la pressione arteriosa media (MAP); valori < 70 mmHg indicano un punteggio di 1.
• Il sistema nervoso centrale è valutato tramite il Glasgow Coma Scale (GCS), che può variare a causa di encefalopatia associata alla sepsi (SAE).
• La funzionalità renale è valutata in base alla creatinina o alla produzione di urina.
• Il QUICK SOFA si basa quindi su tre criteri:
  • Frequenza respiratoria ≥ 22/min
  • Alterazione dello stato di coscienza (valutabile tramite il GCS)
  • Pressione sistolica ≤ 100 mmHg
• Un punteggio al qSOFA > 2 indica un probabile danno d'organo e richiede ulteriori accertamenti.
• Se un paziente con sospetto di infezione ha un qSOFA > 2, si esegue il SOFA completo con prelievo ematico.
• Se il paziente ha infezione e aumento dei parametri SOFA (>2), è in sepsi, valutando la possibilità di shock.
• Lattati sierici aumentati (> 2 micromoli/L) indicano anaerobiosi e perfusione insufficiente.

Shock Settico

• Lo shock settico è una sottoclasse di sepsi con alterazioni della circolazione e del metabolismo cellulare che aumentano la mortalità.
• La mortalità dello shock settico è alta (35-70%), associando un'alterazione cardiocircolatoria grave alla sepsi.
• La definizione include insufficienza circolatoria acuta, con importanza delle alterazioni cellulari.
• I pazienti con shock settico presentano:
  • Ipotensione persistente (necessità di vasopressori per pressione arteriosa media ≥ 65 mmHg)
  • Lattato sierico elevato (> 18 mg/dL [o 2 mmol/L]), malgrado una rianimazione volumetrica adeguata.
• La riduzione critica della perfusione dei tessuti può condurre a MOF e morte.

Patogenesi e Fisiopatologia dello Shock Settico

• L'eziopatogenesi dello shock settico non è del tutto compresa.
• Uno stimolo infiammatorio scatena la produzione di mediatori proinfiammatori (TNF e IL-1), che causano l'adesione dei neutrofili, l'attivazione della coagulazione e la produzione di microtrombi.
• Vengono rilasciati leucotrieni, lipossigenasi, istamina, bradichinina, serotonina e IL-2 (tempesta citochinica).
• PAMP (Pathogen Associated Molecular Patterns) e DAMP (Damage Associated Molecular Patterns) sono associati.
• PAMP e DAMP stimolano il rilascio di citochine, l'attivazione dell'immunità innata, la produzione di radicali liberi, l'attivazione delle cellule T, la disfunzione endoteliale e la formazione di microtrombi.
• Tutto ciò causa danni agli organi e l'insufficienza multiorgano (MOF).
• All'inizio, le arterie e le arteriole si dilatano, riducendo le resistenze arteriose periferiche e aumentando la gittata cardiaca (shock caldo).
• Successivamente, la gittata cardiaca diminuisce, la pressione arteriosa si riduce e compaiono gli aspetti tipici dello shock.
• I mediatori vasoattivi causano un difetto distributivo, in cui il flusso ematico bypassa i vasi capillari di scambio.
• Lo scarso flusso capillare e l'ostruzione capillare riducono il rilascio di O2 e compromettono la rimozione di CO2 e dei prodotti di scarto.
• La riduzione della perfusione causa la disfunzione o lo scompenso di uno o più organi, portando i paziente a morire per MOF.
• Nei capillari, si verificano fenomeni di coagulazione intravascolare, causando un deficit non emendabile.
• Lo shock settico può essere ad alta gittata, ma la depressione miocardica è possibile sin dall'inizio.

Disfunzione Mitocondriale ed Encefalopatia

• Nella MOF indotta dalla sepsi si sviluppa una disfunzione mitocondriale, con un alterato trasporto di ossigeno e danni al mitocondrio.
• Vi è una paralisi mitocondriale e un'incapacità di utilizzare l'ossigeno.
• Alla base del danno multiorganico della sepsi non c'è solo l'effetto esterno agli organi, ma anche un meccanismo intrinseco che porta danni permanenti.
• L'encefalopatia associata alla sepsi (SAE) è una compromissione della coscienza dovuta a un'alterazione dello stato di coscienza dato da un'encefalopatia associata alla sepsi (SAE), che può portare fino al coma ma è completamente reversibile.
• Le alterazioni del SNC sono probabilmente dovute ad alterazioni della barriera emato-encefalica, all'attivazione del vago e alle citochine circolanti.
• Queste componenti portano all'attivazione della microglia, con rilascio di citochine all'interno del SNC, che porta ad una disfunzione acuta e reversibile del cervello.
• Un'ipotensione, un'alterazione dei reni, un'insufficienza epatica e si hanno un danno irreversibile con sequele a lungo termine.
• Il sistema immunitario e il cervello hanno correlazioni, la cui alterazione si traduce in una ridotta risposta all'infezione.
• Il nervo vago ha un effetto antinfiammatorio.
• Altrettanto nella sepsi, c'è un ruolo del sistema nervoso centrale ma non ancora perfettamente definito.

Alterazioni del Sistema Immunitario e Mortalità

• La sepsi ha tre elementi: infezione, danno d'organo e alterato sistema immunitario.
• La valutazione della risposta immunitaria non è inclusa nel work out diagnostico di emergenza.
• I pazienti con sepsi muoiono anche per una consistente e persistente alterazione del sistema immunitario sin dall'inizio.
• Nelle fasi iniziali compare una SIRS (Sindrome da Risposta Infiammatoria Sistemica), che si evolve in una CARS (Sindrome da Risposta Anti-Infiammatoria di Compenso).
• Dalla diagnosi di sepsi è presente un'alterazione della risposta infiammatoria, con iper-infiammazione e immunosoppressione.
• La risposta eccessiva dell'organismo è volta all'eliminazione del focus infettivo.
• Alcuni pazienti muoiono per tempesta di citochine (iper-risposta infiammatoria) e shock, altri per immunosoppressione e nuove infezioni.
• Il sepsi mostra una mortalità trimodale:
  • Nella prima settimana: i pazienti muoiono per insufficienza circolatoria
  • Tra le 2 e le 3 settimane: le complicanze, la MOF, la disfunzione immunitaria e le infezioni Si crea una condizione di ipercatabolismo persistente, il paziente rimane predisposto a nuove infezioni e avrà un carico di comorbidità che può portarlo a morte anche nell'arco di anni.
• Nella risposta immunitaria innata viene limitata l'espressione degli HLA-DR e una diminuzione della capacità di difendersi da altre infezioni.
• Si parla addirittura di meccanismi che accomunano la sepsi allo stesso meccanismo immunosoppressivo del cancro con:
  • Aumentata produzione di interleuchina 10
  • aumento delle cellule T regolatorie
  • presenza di cellule mieloidi che sopprimono la risposta cellulomediata
  • esaurimento delle cellule T
• Studi evidenziano che le terapie che migliorano la risposta immunitaria dell'ospite possono migliorarne la sopravvivenza.

Terapia

• I punti chiave della terapia della sepsi sono:
  • Riconoscere la sepsi precocemente nel paziente critico
  • Rianimare e fornire supporto emodinamico nel paziente con sepsi
  • Identificare e controllare la fonte di infezione
  • Terapie aggiuntive
  • Minimizzare il danno d'organo
• Individuare i pazienti settici con il quickSOFA, (semplice ed efficace).
• Le strategie di supporto emodinamica fondamentali sono: Reintegrazione di liquidi, Somministrazione di antibiotici appropriati e Trattamento della sottostante infezione (controllo della fonte di infezione).
• La terapia della sepsi prevede di "guadagnare tempo", il monitoraggio emodinamico e la rianimazione nel senso del reintegro volemico è cruciale e le terapie aggiuntive per la sepsi passano per l'utilizzo delle immunoglobuline.
• Misurare il SOFA tutti i giorni significa valutare l'andamento del paziente, se peggiora o migliora.
• Per trattare la sepsi bisogna agire precocemente e il tempo per gli esami colturali è lungo, tuttavia esistono sistemi più rapidi (es. DNA o RNA batterico).
• Tra i biomarcatori della sepsi più comuni e accettati c'è la procalcitonina (PCT), utilizzabile anche in pronto soccorso, molto sensibile ma poco specifica in cui un aumento della procalcitonina è associato a un aumento della probabilità di infezione batterica.
• Altri marcatori sono: il TREM-1 solubile e l'attività endotossinica.
• Altro marcatore, ma meno specifico è la proteina C coagulativa (PCR).
• Un altro marcatore di recente introduzione è la presepsina (PSEP), prodotta dal clivaggio del CD14.

Supporto Emodinamico e Rianimazione

• Nello shock settico c'è un inadeguato trasporto dell'ossigeno (DO2) causato da:
  • vasodilatazione periferica
  • aumentata permeabilità capillare
  • maldistribuzione del flusso ematico ai capillari
  • depressione miocardica
• Il paziente ha un'elevata vasodilatazione e necessiterà quindi di liquidi per via endovenosa.
• La scelta del tipo di fluido è poco importante e le linee guida raccomandano almeno 30 ml/kg di cristalloidi nelle prime 3 ore.
• Il paziente è spesso in shock e le vene periferiche sono collassate, si preferisce quindi una vena centrale con un catetere venoso centrale (PVC).
• Valutare il tempo di riempimento capillare è utile e con un tempo di refill > 2 secondi vuol dire che il paziente non sta andando bene.
• Se la pressione arteriosa rimane bassa nonostante un'adequato supporto di liquidi, bisogna somministrare vasopressori(es. vasopressori). La noradrenalina e la dopamina sono i farmaci raccomandati dalla Surviving Sepsis Campaign in cui la noradrenalina è quella di prima scelta.
• In circa un terzo dei pazienti settici in stadio avanzato c'è quindi poi un deficit di vasopressina e la vasopressina è difficile da somministrare.
• L'antibiotico è fondamentale e il trattamento, il più precocemente possibile (entro un'ora) è importante e la scelta dell'antibiotico deve essere mirata e specifica.
• Un antibiotico ad ampio spettro è fondamentale, soprattutto nei pazienti immunocompromessi (aggiungendo anche un farmaco antifungino). L'antibiotico (ampio spettro o mirato che sia), è importante che venga controllato in base ai risultati della coltura e dell'antibiogramma. Le infezioni chirurgiche, vanno aggredite chirurgicamente.
• I supporti aggiuntivi sono di supporto alle funzioni vitali e queste sono la nutrizione, il sostegno della ventilazione, il carico volemico ed eventualmente la dialisi.
• Lo schema della terapia aggiuntiva della sepsi:
  • si monitora la funzionalità cardiaca (ECG) e la pressione
  • si monitora la diuresi oraria con un catetere urinario
  • accesso venoso per i fluidi e i vasopressori
  • il paziente non sempre è cosciente, può essere in coma o sedato, può avere un'insufficienza respiratoria che è tra i deficit d'organo più comuni).
  • è necessario un tubo endotracheale connesso ad un ventilatore meccanicoMonitorare Tiger di CO2.
  • Bisogna quindi alimentare il paziente con un sistema di nutrizione artificiale e un trattamento renale sostitutivo se c'è in corso insufficienza renale.
  • Le terapie aggiuntive "appunto prendono tempo", non curano la sepsi ma servono a mantere in vita il paziente. La diagnosi precoce è quindi fondamentale, ma è molto difficile da conseguire.